Не оставить резистентности ни шанса

Если человек живет с ВИЧ, и принимает, либо планирует принимать противовирусную терапию, резистентность - это то явление, с возможностью которого ему приходится считаться. По оценке ученых, резистентность - это главная причина, по которой антиретровирусные препараты оказываются неэффективными. Понимание природы резистентности и путей ее предотвращения может увеличить шансы получить максимум пользы от лечения. Эти данные приведены не с целью самолечения или замены консультаций с врачом, а с целью лучшего понимания вопросов собственного здоровья, и облегчения диалога между врачами и их пациентами.

Что такое резистентность?

ВИЧ очень быстро размножается в организме, делая миллиарды своих копий каждый день. Размножаясь, он постоянно ошибается, и каждое новое поколение вируса немного отличается от предыдущего.

Большинство ошибок, или мутаций приводят к возникновению нежизнеспособных вирусов, но некоторые из них способны к выжить. Некоторые мутации вируса происходят в генах, которые отвечают за два "белка размножения" ВИЧ - обратную транскриптазу и вирусную протеазу. Эти же белки являются мишенями антиретровирусных препаратов. Если человек противовирусных лекарств не принимает, то и мутации эти не имеют значения, в этом случае они теряются среди других мутаций вируса, так как никаких преимуществ в размножении они не имеют.

Но в присутствии препаратов именно эти вирусы имеют наибольший шанс выжить, так как на них препараты не действуют. Если во время приема терапии в организме человека начинают размножаться устойчивые к лечению штаммы вируса, то это и есть развитие резистентности. Вирусы, которые можно назвать семенами резистентности, появляются каждый день, но только в определенных условиях они могут "прорасти" и осложнить последующее лечение.

Другими словами, противовирусная терапия сама не делает вирус резистентным. Собственно, вирусы с устойчивостью к лекарствам существовали задолго до того, как эти самые лекарства появились. Просто без препаратов у этих вирусов нет никаких преимуществ перед другими вариациями ВИЧ. Цель борьбы с резистентностью - лишить резистентные вирусы возможности реализовать свои преимущества при размножении.

Виды резистентности

Ученые различают два вида резистентности: генотипная и фенотипная. Фенотипная резистентность означает, что согласно лабораторным тестам, что вирус значительно менее восприимчив к лекарствам. Генотипная резистентность означает, что обнаружены специфические мутации вируса, которые связаны с резистентностью к данным препаратам.

Оба вида резистентности можно определить с помощью специальных тестов. Эти тесты очень дороги и их интерпретация очень сложна и требует специальной подготовки. Тем не менее, доступ к таким тестам очень важен, так как они позволяют заранее определить наличие и уровень резистентных вирусов и назначить наиболее эффективное лечение. Наиболее точны такие тесты у людей с вирусной нагрузкой более 1 000 копий/мл, и если речь идет о случае неэффективности комбинированной терапии, у людей, которые продолжают принимать комбинацию, а не прекратили прием лекарств.

Кросс-резистентность

Резистентность к одному препарату может вызвать резистентность к другому препарату-"родственнику" из этого же класса. Это и есть кросс-резистентность, но она касается только препаратов одного класса. Чем ближе родство, тем выше кросс-резистентность между препаратами. Вот почему ученые придают столь большое значение разработке новых классов препаратов, которые могли бы помочь людям, у которых уже выработалась резистентность к существующим классам.

Наибольшую "семейную" склонность к кросс-резистентности имеют ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Последние особенно часто обладают высокой кросс-резистентностью. Тем не менее, среди нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы кросс-резистентность тоже встречается.

Подавить вирус любой ценой, или почему терапия состоит из нескольких препаратов

По имеющимся на данный момент данным, режим антиретровирусной терапии скорее всего окажется неудачным, если размножение ВИЧ подавляется лишь отчасти. Обычно это происходит, если комбинация лекарств слишком слабая, или человек не принимает необходимые дозы препаратов регулярно. Тем не менее, чем ближе режим лечения к достижению полного подавления вируса, тем меньше новых, возможно резистентных вирусов появится. Другими словами, угрозы резистентности теоретически можно избегать до тех пор, пока препараты подавляют размножение вируса. С другой стороны, если удалось достичь максимального подавления вируса, то его можно и поддерживать на таком уровне постоянно.

Несколько исследований комбинаций препаратов подтвердили это. Например, в свое время от применения невирапина практически отказались, так как у людей появлялись штаммы вируса, резистентные к невирапину буквально через недели после начала лечения. Тем не менее, при комбинации невирапина с препаратами AZT и ddI, одновременное действие препаратов приводило к очень сильному противовирусному эффекту: у 70% пациентов вирусная нагрузка стала меньше 200 копий/мл. У этих людей резистентности к невирапину не развивалось, несмотря на то, что они принимали препарат в течение нескольких лет. При этом у людей, принимавших невирапин только с AZT, резистентность появлялась в большинстве случаев.

Таким же образом, люди, принимающие препарат 3TC не достигали полного подавления вирусной нагрузки, и у них быстро вырабатывалась резистентность. Но у людей, у которых вирусная нагрузка становилась неопределяемой благодаря тройной комбинации, содержащей 3TC, резистентности не появлялось.

Неудивительно, что когда начали применять комбинированную терапию для лечения ВИЧ-инфекции, это привело к повышенному оптимизму. Но нужный эффект достигается лишь тогда, когда вирусная нагрузка становится неопределяемой в течение нескольких недель после начала лечения. Только в этом случае резистентные штаммы вируса не имеют будущего.

Как считают многие ученые из области СПИДа, сейчас очевидно, что резистентность является главной причиной, по которой некоторые комбинации препаратов оказались неэффективными. Если вирус продолжает размножаться в организме пациента, естественный отбор сохранит те вирусы, которые обладают резистентностью. Комбинированная терапия решает эту проблему. Стоит появиться вирусу, который резистентен к одному препарату - его тут же подавляют препараты других классов.

Резистентность, несмотря на неопределяемую вирусную нагрузку?

Существуют некоторые свидетельства в пользу того, что резистентность может медленно возникать у людей с неопределяемой вирусной нагрузкой. Исследования длительного подавления ВИЧ с помощью антиретровирусной терапии нашли свидетельства того, что подавление может сопровождаться вирусным размножением и мутациями. Терапия не может полностью уничтожить ВИЧ в организме, и ВИЧ продолжает разможаться, несмотря на лечение, терапия просто тормозит этот процесс во много раз. Это поднимает вопрос о риске резистентности у людей, с чрезвычайно низким уровнем вируса в крови, которая в будущем может привести к неудаче лечения и росту вирусной нагрузки. Исследования группы шведских ученых подтвердили возможность того, что мутации могут продолжаться у людей с вирусной нагрузкой между 50-500 копиями/мл.

Тем не менее, анализ данных, полученных в клинике Франкфурта, предлагает более оптимистичную картину. В исследовании участвовали 406 человек, ранее не принимавших антиретровирусных препаратов. Несмотря на то, что у них была изначально высокая вирусная нагрузка (250 000 копий/мл в среднем), у 91% из них она стала неопределяемой через 24 недели после начала терапии. У 20% пациентов впоследствии наблюдался рост вирусной нагрузки, произошедший в течении двух последующих лет. Тем не менее, вероятность роста вирусной нагрузки уменьшалась со временем. Например, если его не происходило в течение первого года после начала лечения, этот рост наблюдался крайне редко в течение последующих лет. Хотя это данные лишь одного исследования, ученые пришли к выводу, что современная антиретровирусная терапия позволяет подавлять размножение вируса более чем на 10 лет.

Начинать рано?

Некоторые исследователи, такие как Давид и Марти Марковиц, считают, что новые данные вирусологии позволяют предположить, что чем раньше начата антиретровирусная терапия, тем более эффективной она будет. Чем меньше времени прошло с момента инфицирования, тем меньше мутаций и новых поколений вируса есть в крови. Следовательно, у таких людей при начале лечения должно быть меньше резистентных штаммов ВИЧ, благодаря которым может развиться резистентность.

Следует отметить, что данная теория продолжает оставаться спорной. Математик Мартин Новак подсчитал, что ежедневное размножение вируса при хронической ВИЧ-инфекции вырабатывает тысячу мутаций каждый день при отсутствии влияния специальных препаратов. Другими словами, "лучшего времени" для лекарственного вмешательства нет, так как терапия на любом сроке может иметь дело с "замедленной бомбой" резистентности. У людей, у которых инфицирование произошло совсем недавно, мутации происходят в десять раз чаще, так как вирус размножается в их крови быстрее, чем у людей, которые живут с ВИЧ уже несколько лет.

Всегда менять не менее двух препаратов

У некоторых людей ВИЧ-инфекция продолжает прогрессировать, а вирусная нагрузка продолжает расти, несмотря на применение антиретровирусной терапии. В этом случае в режим терапии необходимо внести изменения, чтобы сделать его более эффективным.

Теперь совершенно ясно, что простое добавление или замена одного препарата при неудаче комбинации может привести к развитию резистентности, так как одного нового препарата недостаточно, чтобы блокировать размножение вируса. Теперь эксперты рекомендуют, что любые изменения в лечении должны включать как минимум два новых препарата. Эти лекарства должны подбираться так, чтобы риск кросс-резистентности был минимальным; например, если ВИЧ уже развил резистентность к индинавиру, это почти всегда ведет к резистентности к ритонавиру. Учет подобной кросс-резистентности препаратов позволяет выработать наиболее оптимальный подход к лечению.

Перерыв в лечении?

По некоторым данным небольшой перерыв в приеме терапии, особенно перед тем, как перейти на новую комбинацию может способствовать тому, что резистентные мутации вируса "исчезнут". Это еще недостаточно проверенный метод и ученые пока не до конца поняли, почему перерыв в лечении может привести к подобному эффекту. Тем не менее, многие врачи не сбрасывают его со счетов.

Соблюдение режима терапии

Причина того, почему врачи так любят подчеркивать значение регулярного приема антиретровирусных препаратов точно по расписанию, очень проста. Если принять слишком маленькую дозу препарата или пропустить ее, уровень препарата в крови снизится и станет меньше оптимального. Это позволит вирусу начать размножаться снова, а, размножаясь в присутствии какого-то количества препаратов, с большей вероятностью выживут именно те вариации вируса, которые к данным лекарствам резистентны.

При пропуске доз лекарств резистентность возникает не обязательно, просто существует риск, что это случиться, и чем чаще случаются пропуски, тем выше риск, что это произойдет. В принципе, для возникновения резистентности достаточно несколько пропущенных доз за один месяц.

Короче, крайне важно принимать антиретровирусные препараты именно так, как их назначил врач. Это значит: принимать каждую дозу вовремя и соблюдать рекомендации относительно приема пищи, если они есть. Тем не менее, у большинства людей возникают сложности с соблюдением режима терапии. Существуют простые способы повысить уровень соблюдения режима лечения. Чтобы уменьшить шансы на развитие резистентности лучше подумать о них заранее, еще до начала приема терапии.

Особенно важно готовиться к приему новой комбинации, чтобы начинать лечение уже осознанно. С другой стороны, важно заручиться посторонней поддержкой во время лечения, особенно в первое время. Такой поддержкой могут стать: врачи, представители общественных организаций, друзья, члены семьи, другие люди с ВИЧ.

Также важно: начинать с комбинации, прием которой не будет нарушать привычный ритм жизни, стараться превратить прием лекарств в автоматическую привычку и искать собственные пути, позволяющие избежать пропущенных доз. Если вас что-то беспокоит, или вы чувствуете, что это лечение вам не подходит, обсудите с кем-нибудь ситуацию. Никогда не прекращайте лечение, не посоветовавшись предварительно с врачом! При некоторых комбинациях прекращение приема терапии может способствовать развитию резистентности.

Употребление инъекционных наркотиков

У потребителей инъекционных наркотиков, делающих себе инъекции практически ежедневно, наблюдаются более быстрые генетические изменения вируса. Стало быть, повышается вероятность, что резистентность при приеме антиретровирусной терапии разовьется быстрее.

Команда ученых из Школы общественного здоровья Джона Хопкинса обследовала 15 потребителей инъекционных наркотиков в течение четырех лет после инфицирования, фиксируя генетические изменения в оболочке вируса у каждого из участников исследования. Они обнаружили, что у тех потребителей наркотиков, которые делали себе ежедневные инъекции, вирус изменялся на 60% больше, чем у потребителей неинъекционных наркотиков. Предполагается, что у активных потребителей инъекционных наркотиков вариаций вируса больше. Если эти мутации так же часто происходят в генах, кодирующих обратную транскриптазу и вирусную протеазу, резистентность будет быстрее развиваться у потребителей инъекционных наркотиков, у которых вирус не был полностью подавлен с помощью терапии.