Как и когда это могло случиться (происхождение и эволюция вич)

Первые публикации о возбудителе нового заболевания, связанного с тяжелым расстройством иммунной системы человека, появились в мае 1983 года. Специалисты лабораторий Люка Монтанье из Института Пастера в Париже и Роберта Галло из Национального института рака в Бетесде (США) под двумя разными названиями описали один и тот же вирус, вызывающий СПИД. В течение последующих двух лет в США, Великобритании, Японии выделили еще несколько вирусов СПИДа, а в 1986 году было решено использовать для их обозначения аббревиатуру " ВИЧ" . В 1985 году на территории Западной Африки удалось выделить другой тип вируса - ВИЧ-2, оказавшийся несколько менее патогенным. Он не получил в мире столь широкого распространения. Пандемия ВИЧ связана прежде всего с вирусом первого типа.

Различные виды приобретенных, то есть не связанных с неудачной наследственностью, иммунодефицитов, развивающихся, в частности, в результате неблагоприятных воздействий окружающей среды или после перенесенных заболеваний (в некоторых случаях - инфицированных), были хорошо известны еще до открытия ВИЧ, однако не приводили с такой неотвратимостью к летальному исходу.

Никогда открытие вируса (ни до, ни после обнаружения ВИЧ) не вызывало столь обширного общественного резонанса. Прямым следствием стало небывало высокое финансирование разработок, профилактики, лечения людей с ВИЧ, а также фундаментальных исследований. В середине 80-х годов в них включились и выдающиеся ученые с мировым именем, и молодые специалисты многих стран. В результате очень скоро о ВИЧ стало известно значительно больше, чем о некоторых других, давно описанных инфекциях. Например, база данных Национальной медицинской библиотеки США на начало 2000 года содержала информацию о 48703 публикациях, касающихся ВИЧ (о вирусе гриппа - в два раза меньше).

Изучение ВИЧ позволило сделать множество открытий, причем не только в вирусологии, но и в смежных дисциплинах - в иммунологии, эпидемиологии, молекулярной биологии. Тем не менее до сих пор нет препаратов, способных полностью вылечить ВИЧ-положительных, а возможности вакцинопрофилактики по прежнему остаются предметом жарких дебатов.

Существуют и другие " открытые" вопросы. Один из таковых - когда и как появился вирус иммунодефицита человека. Не имея достоверных данных об этом и путях эволюции ВИЧ, трудно рассчитывать на создание эффективных мер защиты. Кроме того, велик риск заполнения " белых пятен" недостоверными фактами. Именно недостатком знаний можно объяснить появление публикаций, будто ВИЧ - новое биологическое оружие, созданное американцами (русскими), или что ВИЧ давно существует в мире, но никак не связан с развитием СПИДа. Для решения вопроса о происхождении ВИЧ необходимо знать, какие вирусы этого типа циркулируют в человеческой популяции, какие механизмы лежат в основе их изменчивости, есть ли аналогии возбудителю СПИДа в мире.

Практически сразу после первых сообщений о ВИЧ появилась информация о его чрезвычайно высокой изменчивости. Скорость генерации ошибок у ревертазы ВИЧ настолько высока, что в природе, по-видимому, нет двух абсолютно идентичных геномов ВИЧ. Более того, изменчивость в самой вариобельной части генома, кодирующей гликопротеин оболочки вирусной частицы, даже у одного больного часто составляет 15 процентов, а различия между вирусами, выделенными в разных страна, достигают подчас 40 - 50 процентов. Очевидно, столь высокие различия не могут сказаться на подходах к стратегии разработки вакцины.

Сегодня в международной базе данных есть информация о геномах более чем 25 тысяч вариантов ВИЧ-1, обнаруженных в регионах земного шара. Сравнение их позволяет выделить 3-и группы вирусов: " М" (от английского " major" , больший) включает подавляющее большинство известных ныне изолятов ВИЧ-1; " N" и " О" объединяют пока относительно небольшое число вариантов ВИЧ-1, выявленных, в основном, в Западной Африке. Вирусы группы " М" , в свою очередь можно подразделить на субтипы, обозначаемые буквами английского алфавита, от " А" до " К" .

Чрезвычайный интерес представляет тот факт, что в разных странах мира доминируют разные субтипы. В государствах Центральной и Западной Африки можно обнаружить все субтипы ВИЧ-1, однако доминируют вирусы субтипов А и С - самые распространенные в мире. В странах Западной Европы, Северной Америки, а также в Австралии, Японии наиболее распространены вирусы В. В Африке, напротив, они встречаются относительно редко, и их появление там связано с вторичным заносом из других стран.

Несмотря на крайне высокую изменяемость вируса (до 1 процента изменений в геноме за год), ни один из вариантов ВИЧ не переходит границ своего субтипа. Иными словами, если пациент был инфицирован вирусом субтипа А, то какие бы изменения его генома ни происходили в дальнейшем, он никогда не станет вирусом субтипа В. Очевидно, это отражает определенные закономерности эволюции ВИЧ.

Предполагают, что для всех вирусов группы " М" существовал один общий предшественник, который дивергировал, дав начало известным сегодня субтипам. Генетическая изменчивость ВИЧ-1 связана с мутациями двух видов: синонимичных (так называемых " молчащих" ) и несинонимичных. Последние меняют свойства вирусных белков, помогая вирусу выжить в конкретном организме, ускользнуть от иммунной защиты. Число возможных несинонимичных изменений достаточно ограничено. Кроме того, под давлением отбора случаются и " обратные" мутации - изменившийся участок генома возвращается к исходному виду. Таким образом, несинонимичная изменчивость вируса подобна маятнику, колебания которого не выходят за границу определенного пространства, и одних несинонимичных мутаций недостаточно, чтобы вирус смог изменить субтип.

" Молчащие" мутации, не меняющие сам вирус, значительно более консервативны. Возникая (как и любые мутации) случайно, они не подвержены влиянию отбора (например: действию иммунной системы человека) и потому способны достаточно долго сохраняться в популяции. Именно они и оказываются решающими в поддержании различий между субтипами. Вероятность направленных изменений столь значительной части генома (что бы вирус субтипа, к примеру, А превратился в В) практически равна нулю - " забор" , отделяющий субтип оказывается слишком высоким. Однако нельзя исключить, что крайний (сильно отличающийся от большинства вирусов своего субтипа) вариант сможет найти в таком " заборе" лазейку и, проникнув в новую популяцию, дать начало новому субтипу. То есть, направление эволюции ВИЧ-1 в значительной мере зависит от того, какой конкретно " вирус-маргинал" вызвал эпидемию. Так, видимо, произошло с субтипом В, доминирующим сейчас в большинстве стран Западной Европы, в Америки. Можно предположить, что его родоначальником был существенно видоизмененный вариант распространенного в Африке субтипа D, который начал " осваивать" новые территории. Именно этим, вероятно, объясняется такой факт: до сих пор все вирусы субтипа В, выявляемые в африканских странах, оказывались привезенными извне - их " старожилов" там просто нет и никогда не было. Модель эволюции ВИЧ, согласно которой из вариантов " пролезает в дырку забора" и дает начало новой популяции, а иногда и новому субтипу, получили наименование " эффекта основателя" , или, более образно, " горлышка бутылки" .

Сейчас уже известно, что определенные субтипы имеют большее распространение в некоторых уязвимых группах. Так, у гомосексуалов преимущественно выявляются субтипа В. Они доминируют также в Западной Европе и США среди людей, употребляющих наркотики. Это связано с " эффектом основателя" : " кто смел (первым попал в новую популяцию), тот и съел" (инфицировал большинство ее членов).

Изучение изменчивости генома вируса, закономерностей распространения его субтипов в разных странах и уязвимых группах расширяет наши представления о механизмах, эволюции ВИЧ. Эти исследования оказываются полезными и практической медицине - позволяют прогнозировать развитие эпидемии. Знание вариантов ВИЧ, доминирующих на конкретной территории, важно для разработки будущих вакцин. Молекулярно-эпидемиологические методы могут помочь в проведении эпидемических расследований. Приведу такой пример: У молодой женщины, употребляющей наркотики, диагностировали ВИЧ субтипа В. Сразу возникло представление, что заражение произошло в процессе совместного введения наркотических препаратов. Среди ее друзей действительно были инфицированные, но - субтипом А. Как оказалось, женщину заразил половой партнер, даже не подозревавший, что он - носитель ВИЧ. Циркулирующие среды российских потребителей наркотиков вирусы существенно отличаются от циркулирующих в этой группе в других странах. Обнаружив " российский" вариант ВИЧ-1 у потребителя наркотиков, скажем, в Германии или Израиле, можно однозначно говорить о его связи с эпидемией в нашей стране.

Кстати, на территории России мы выявили уже 8 субтипов ВИЧ-1 группы " М" (A, В, С, D, E, F, G, H). Представители групп " N" и " О" пока не обнаружены. Разные субтипы по-разному представлены в уязвимых группах. Например, у людей, заразившихся в результате гетеросексуальных контактов, обнаруживаются все 8 субтипов, у инфицированных гомосексуалов доминирует субтип В. Подчеркну, эти закономерности никак не связаны с особенностями субтипов. Они, скорее, отражают географию эпидемических связей. Наши сограждане с ВИЧ вступали в гетеросексуальные контакты с жителями многих стран, поэтому мы и наблюдаем такое разнообразие вирусов в этой группе. С другой стороны, заразившиеся ВИЧ гомосексуалы в основном имели интимные отношения с жителями Европы и Америки, где уже доминировал субтип В. Известен случай, когда гомосексуальный мужчина заразился в Центральной Африке, а затем стал источником ВИЧ для нескольких своих половых партнеров - граждан России. Все они оказались инфицированными вирусом субтипа А.

Сегодня в России подавляющее большинство заражений вирусом иммунодефицита регистрируются, как известно, у потребителей наркотиков. Мы установили, что в этой группе циркулирует три варианта ВИЧ-1. Доминирует - субтип А. По нашим оценкам, на него приходиться не менее 80 процентов всех случаев инфицирования. До начала эпидемии в России вирусы этого субтипа у потребителей наркотиков нигде в мире не выявлялись. Данные свидетельствуют: путь их проникновения - гетеросексуальные контакты. Наиболее вероятно, первый случай заражения произошел где-то на юге Украины (эпидемия там началась существенно раньше), затем вирусы распространились в Белоруссии, Молдавии, России. Позднее их обнаружили у потребителей наркотиков в Казахстане, странах Прибалтики, в Германии и даже на Ближнем Востоке.

Второй вариант вируса, поражающий российских потребителей наркотиков, относится к субтипу В, обычному для этой группы. Однако " наш" вирус существенно отличается от западноевропейских. Родственные ему представители субтипа В выявлены пока только у потребителей наркотиков на Украине и в Польше. Наконец, третий вариант ВИЧ-1 имеет так называемую структуру генома и произошел в результате рекомбинации между первыми двумя. Вирусы с мозаичной структурой генома, состоящего из фрагментов, принадлежащих к разным субтипам, были обнаружены пять лет назад. Они составляют достаточно большую часть (до 15 процентов) от всех вариантов ВИЧ-1 и особенно распространены в Центральной Африке, где наблюдается наибольшее разнообразие субтипов. Более того, все вирусы субтипов Е и I, на самом деле - рекомбинантные, и более правильно обозначать их А/Е и А/G/I (по субтипам, составляющим мозаику). Большинство исследователей всегда считало, что образование вирусов с мозаичным геномом происходит, когда в одну клетку попадают два возбудителя разных субтипов, которые затем обмениваются генами или их фрагментами. Поскольку никому не удавалось обнаружить сразу оба родительских вируса, высказывались и другие точки зрения. Например, феномен мозаичности пытались объяснить разной скоростью накопления изменений в различных участках генома ВИЧ. Выявить обоих " родителей" удалось, изучая российский А/В- рекомбинант, обнаруженный нами в 1997 году на территории Калининградской области. Эти данные представляются особо важными - фактически впервые в мире появилось прямое доказательство существования рекомбинации между различными субтипами ВИЧ-1.

Откуда и когда попал ВИЧ в человеческую популяцию? Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо вспомнить о других лентивирусах приматов, о ВИЧ-2 и многочисленных вирусах иммунодефицита обезьян (ВИО). Небезынтересно, что ВИО не вызывают СПИД у природных хозяев. Зеленые мартышки, например, сами не болеют, однако могут заражать обезьян других видов, в частности, при совместном содержании в зоопарках. Так, у Японских макак, никогда не сталкивавшихся с ВИО, развивается инфекция с симптомами СПИДа, заканчивающаяся летальным исходом. Оказалось, что ВИЧ-2 близок к одному из обезьяньих вирусов, который выделяется в Африке в природных популяциях дымчатых мангобеев. Описано несколько случаев заражения людей, причем у инфицированных развивались все симптомы, вызываемые ВИЧ-2. И напротив, экспериментальное заражение дымчатых мангобеев приводило к развитию хронической инфекции без каких ли симптомов СПИДа. Можно сделать такой вывод: инфекция, вызываемая ВИЧ-2, - типичный зооноз; природный резервуар вируса находится в популяции дымчатых мангобеев (Cercocebus atys) в Западной Африке. Более того, есть доказательства, что появление субтипов ВИЧ-2 (все его варианты тоже разделяются на субтипы - от А до Е), вероятнее всего, связано с несколькими заносами ВИО в человеческую популяцию.

С ВИЧ-1 вопрос пока остается открытым, хотя по аналогии можно предположить: вирус попал к людям от каких-то обезьян; развитие симптомов СПИДа связано с тем, что человек - не его природный хозяин. Известны уже четыре случая выявления вирусов, напоминающих ВИЧ-1, у шимпанзе. Три вируса выделены в Западной Африке, а четвертый - в США, у шимпанзе, живущего в зоопарке. Анализ вирусных геномов позволил сделать предположение: природным резервуаром ВИЧ-1 может быть один из подвидов шимпанзе Pan troglodytes, обитающий на территории тех стран Западной Африки, где одновременно обнаруживаются и представители всех групп ВИЧ-1. При этом считается: вирус как минимум трижды " переступал" межвидовой барьер, давая начало группам " М" , " N" и " О" .

Интересно, что самый ранний образец крови, содержащий ВИЧ-1 (группы " М" ), обнаруженный в городе Киншаса (ныне столица Демократической Республики Конго), датирован 1959 годом. В прошлом году американские специалисты, изучив генетические различия между вирусом, присутствующим в образце крови сорокалетней давности, и современными представителями группы " М" , высказали такое мнение: общий предшественник всех субтипов этой группы мог попасть в человеческую популяцию от шимпанзе где-то около 1940 года. Однако многие ученые совершенно справедливо, на мой взгляд, полагают: скорость эволюции ВИЧ зависит от большого числа различных факторов, которые не были учтены. Следовательно, хотя происхождение ВИЧ-1 от обезьяньих " родственников" не вызывает сомнений, предлагаемая дата (1940 год) не окончательна и может быть отодвинуться на много лет назад. Отсутствие более старых образцов крови, инфицированных ВИЧ, легко объяснить: вирус в тот период циркулировал в африканских деревнях, отдаленных от медицинских центров. Неясно, почему до сих пор найдено всего лишь четыре инфицированных шимпанзе. Ведь по аналогии с ВИЧ-2 обнаружение вируса в природном резервуаре не должно представлять сколько-нибудь серьезной проблемы.

Наконец, остается открытым вопрос, как именно вирус попал от обезьян к человеку. В случае с ВИЧ-2 все достаточно понятно: в африканских деревнях многие мангобеи - то же, что и российские дворняжки. Прирученные обезьяны постоянно общаются с людьми, играют с детьми... Более того, в некоторых районах Западной Африки обезьян этого вида употребляют в пищу. Шимпанзе же достаточно редки, а их габариты и нрав не располагают к дружескому общению. Приходится констатировать: либо те шимпанзе - носители вируса - еще не пойманы, либо напоминающий ВИЧ-1 вирус попал к ним и человеку от каких-то других африканских обезьян (возможно, уже вымерших).

Естественно задаться и таким вопросом: что будет дальше? Можно ожидать новых субтипов или даже групп ВИЧ-1. Обнаружить их, вероятно, удастся путем анализа большего числа образцов крови, в первую очередь с Африканского континента (пять субтипов ВИЧ-1, открытых в 1994-1999 годах, были выделены именно там). Нельзя исключить и того, что " крайние" (сильно отличающиеся) варианты уже известных субтипов, попадая в новые группы, дадут начало новым субтипам ВИЧ-1. Без сомнения, важный вклад в эволюцию вируса будут по прежнему вносить и рекомбинационные процессы. Наконец, возможно даже появление новых групп ВИЧ-1, если вирус в очередной раз преодолеет межвидовой барьер.

С другой стороны, рискну предположить: распространение ВИЧ будет продолжаться достаточно высокими темпами до тех пор, пока он не инфицирует всех или практически всех людей, образ жизни которых связан с повышенной опасностью заражения. В первую очередь, это те, кто практикует внутривенное введение психотропных веществ без соблюдения мер предосторожности; мужчины и женщины, имеющие большое количество половых партнеров и игнорирующие меры безопасного секса.