Врожденная гиперплазия надпочечников
1. Что такое врожденная гиперплазия надпочечников?
Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) - это заболевание,
которое возникает в результате снижения активности одного
из ферментов, участвующих в биосинтезе кортизола. Эти дефекты
имеют генетическое происхождение и проявляются как в пренатаЛьном,
так и в постнатальном периодах жизни.
2. Какие дефекты ферментов приводят к ВГН?
Дефекты любых ферментов, участвующих в синтезе кортизола из
холестерина, могут приводить к ВГН, включая ферменты побочной
цепи расщепления холестерина; 3-р-ол изомеразу-дегидрогеназу
и три гидроксилазы: 17-гидроксилаза, 21-гидрокси-лаза и 11-гидроксилаза
.
3. В чем заключаются генетические причины ВГН?
Все дефекты ферментов, приводящие к ВГН, являются аутосомно-рецессивными;
то есть, чтобы патологическое состояние проявилось, аномальными
должны быть оба аллельных гена. Ген 21-гидроксилазы: наиболее
часто поражаемый при ВГН фермент локализуется на длинном плече
хромосомы 6 рядом с генным комплексом HLA (гис-тосовместимость).
Современные технологии молекулярной биологии позволили выяснить,
что нарушенная ферментативная активность может отражать разнообразные
генетические дефекты в различных семьях, в том числе делецию
генов, точечные мутации и конверсии генов.
4. Как часто встречается ВГН?
Наиболее частой разновидностью ВГН является дефицит 21-гидроксилазы,
который отмечается приблизительно у 1 новорожденного из 12
000. Преобладание этого нарушения широко варьирует в различных
этнических группах населения. ВГН с дефицитом 11-гидроксилазы
встречается в 10 раз реже, чем дефицит 21-гидроксилазы, а
ВГН, обусловленная другими вышеперечисленными дефектами ферментов,
возникает крайне редко. Примерно 1-2% населения являются гетерозиготными
носителями дефектных генов 21-гидроксилазы; таким образом,
одна из двух копий гена 21-гид-роксилазы является дефектной.
Такие гетерозиготные носители здоровы во всех отношениях.
5. Почему развивается гиперплазия надпочечников?
Процесс гиперплазии надпочечников начинается еще внутриутробно.
Снижение продукции кортизола у плода, возникшее в результате
снижения активности одного из ферментов, участвующих в синтезе
кортизола, приводит к снижению содержания кортизола в сыворотке
крови. Кортизол ингибирует секрецию АКТГ по принципу обратной
связи; таким образом, по мере снижения уровня кортизола сыворотки
у больного с ВГН, содержание АКТГ в ней возрастает, чтобы
стимулировать надпо-чечниковые железы, преодолеть блокаду
ферментов и приблизить уровень кортизола сыворотки к норме.
Поскольку весь описанный процесс требует времени, то повы-
В русскоязычной медицинской литературе примят термин "врожденная
дисфункция коры надпочечников". - Прим ред.
шенные уровни сывороточного АКТГ стимулируют разрастание
надпочечниковых желез и приводят к гиперплазии.
6. Каковы наиболее серьезные клинические проявления ВГН?
В результате врожденного дефекта ферментов нарушается продукция
кортизола. В некоторых случаях, в зависимости от характера
дефекта фермента, может нарушаться и продукция альдостерона.
Недостаточная продукция кортизола и/или альдостерона может
привести к потере соли, гиповолемии и фетальному адренало-вому
кризу в периоде новорожденности. Широко варьирует степень
остаточной активности дефектного фермента, который нарушает
процесс продукции глюкокорти-коидов и минералокортикоидов
и имеет соответствующие клинические проявления. Адреналовые
кризы в период новорожденности обычно развиваются при наличии
генетических дефектов, которые приводят к значительному снижению
активности ферментов и биосинтеза стероидов; это состояние
часто называют солътеряющей формой ВГН.
7. Каковы другие клинические проявления ВГН?
Другие серьезные проявления ВГН связаны с действием предшественников
кортизола (и метаболитов), которые появляются из-за отсутствия
блокированного фермента. Синтезу предшественников фермента
способствуют высокие уровни АКТГ , которые стимулируют продукцию
надпочечниковых стероидов. Многие из этих предшественников
и метаболитов являются андрогенами; таким образом, если повышенная
продукция развивается у плода с ВГН из-за дефектов 21-гидрок-силазы,
11-гидроксилазы или 3-3-ол изомеразы-дегидрогеназы, то может
развиться маскулинизация наружных гениталий у плода женского
пола, что приведет к гермафродитизму после рождения. Напротив,
при ВГН, обусловленной недостаточной активностью 17-гидроксилазы
или фермента побочного расщепления холестерина, в результате
дефекта ферментов блокируется также синтез андрогенов (см.
рисунок выше); в таких случаях у плода женского пола не происходит
маскулинизации наружных гениталий, и гермафродитизм отсутствует.
8. Как отличаются проявления ВГН у мужчин и у женщин?
Как у новорожденных девочек с ВГН, так и у новорожденных мальчиков
с ВГН может развиться адреналовый криз из-за потери соли и
недостаточной продукции глюко-кортикоидов и минералокортикоидов.
Однако у новорожденных мальчиков с ВГН, обусловленной дефицитом
21-гидроксилазы или 11-гидроксилазы, как наиболее часто встречающихся
форм ВГН, отсутствуют проявления гермафродитизма; чрезмерная
продукция андрогенов у плодов мужского пола оказывает минимальный
эффект на развитие нормальных мужских наружных гениталий.
Если у мальчиков развивается ВГН, обусловленная недостаточной
активностью 17-гидроксилазы, 3-р-ол изомеразы-дегидрогеназы
или ферментов побочной цепи распада холестерина (причем все
перечисленные ситуации возникают редко), то из-за блокады
ферментов становится невозможной продукция андрогенов типа
тестостерона нормальным путем . Поскольку адекватная продукция
андрогенов в период внутриутробного развития плода необходима
для формирования наружных мужских гениталий, то наружные гениталии
у больных при рождении только частично маскулинизированы или
в тяжелых случаях могут иметь все признаки нормальных женских
половых органов.
9. Какие клинические признаки позволяют заподозрить ВГН?
Адреналовый криз или тяжелое обессоливание в период новорожденности
предполагают возможность наличия ВГН. При дифференциальной
диагностике ВГН может также рассматриваться как весьма вероятная
причина гермафродитизма у любого новорожденного. Так как без
лечения адреналовый криз и обессоливание ведут к летальному
исходу, то выявление гермафродитизма у новорожденного ускоряет
принятие решения за или против ВГН. У большинства мальчиков
с ВГН гермафродитизм отсутствует; по этой причине многие случаи
остаются нераспознанными при рождении, хотя в семейном анамнезе
могут содержаться сведения об аналогичных нарушениях.
10. Какие клинические признаки подтверждают или отвергают
ВГН у новорожденных с гермафродитизмом?
У подавляющего большинства мальчиков с генетически обусловленной
ВГН гермафродитизм наружных гениталий при рождении отсутствует;
и наоборот, ВГН только в редких случаях является причиной
гермафродитизма у мальчиков с соответствующим набором хромосом.
Таким образом, определение того, что ребенок с гермафродитизмом
является мальчиком по набору хромосом, делает диагноз ВГН
маловероятным и не диктует необходимость срочного принятия
диагностического решения, поскольку расстройства, обусловившие
гермафродитизм у ребенка с генетическим полом мальчика, редко
приводят к летальному исходу. Например, обнаружение гонад
при пальпации мошонки или паховой области подтверждает, что
ребенок генетически является мальчиком, поскольку пальпируемые
гонады почти всегда являются яичками. Напротив, обнаружение
матки у ребенка с гермафродитизмом как при объективном обследовании,
так и с помощью ультразвукового метода, является весомым признаком
того, что ребенок - девочка, что увеличивает вероятность диагноза
ВГН. Современные методы молекулярной биологии, в отличие от
традиционного хромосомного анализа, позволяют быстро установить
генетический пол новорожденного, не подвергая заинтересованных
лиц продолжительному ожиданию. Из-за возможных тяжелых последствий
предпочтительнее полагать, что любая девочка с гермафродитизмом
страдает ВГН; пока не доказано обратное.
11. Как подтверждается диагноз ВГН?
Наиболее достоверным подтверждением диагноза ВГН является
определение содержания в крови предшественников кортизола,
проксимальных (предшественников) по отношению к дефицитному
ферменту. Например, при дефиците 21-гидроксилазы следует исследовать
содержание в сыворотке предшественника фермента 21-гидроксилазы,
а именно 17-гидроксипрогестерон. У детей с классическим дефицитом
21-гидроксилазы сывороточный уровень 17-гидроксипрогестерона
в несколько раз превышает норму. Содержание в крови компонентов,
которые идут в цепи синтеза после заблокированного фермента,
например, кортизола и альдостерона, может быть на нижней границе
нормы или явно снижено. На практике, поскольку никогда не
известно заранее, какой из ферментов дефицитен у новорожденного
с предполагаемой ВГН (несмотря на документальные сведения
в семейном анамнезе о частичном дефекте фермента), следует
измерить содержание в сыворотке всех стероидов, которые встречаются
в нарушенной цепи биосинтеза. Определение уровней стероидных
гормонов, содержащихся в повышенных или в пониженных количествах,
помогает уточнить локализацию неактивного фермента. Специфические
генетические дефекты могут быть обнаружены с помощью современных
технологий генной инженерии.
12. Как лечить ВГН?
Важнейшей целью лечения является предотвращение обессоливания
и адреналового криза в периоде новорожденное™. Для этого назначают
кортизол и, во многих случаях, минералокортикоиды; кроме того,
тщательно контролируется введение соли с пищей. Благодаря
такому лечению не только возмещается дефицит гормонов, но
также подавляется повышение содержания АКТГ в сыворотке и,
таким образом, уменьшается выброс андрогенных предшественников
кортизола и других метаболитов. Это лечение должно быть начато
заблаговременно, во время ожидания окончательных результатов
лабораторных тестов, и может быть прервано, если результаты
тестирования позволят сделать отрицательное заключение. Хирургическая
коррекция гермафродитизма, например, коррекция лабиоскротального
слияния, обычно выполняется в более позднем периоде. Все больные
с недостаточными резервными возможностями надпочечников во
время стрессов должны получать более высокие замещающие дозы
кортизола.
13. Как осуществляется мониторинг в процессе лечения?
Целями стероидной терапии являются профилактика надпочечниковой
недостаточности, супрессия секреции АКТГ и продукции надпочечниковых
андрогенов. Для достижения последней, как правило, крайне
важно проводить мониторинг содержания промежуточных гормонов,
которые идут в цепи биосинтеза непосредственно вслед за заблокированным
ферментом (например, 17-гидроксипрогестерон в случае дефицита
21-гидроксилазы), причем оптимальной является нормализация
содержания этого компонента путем регулирования дозы кортизола.
Однако подавление продукции андрогенов надпочечниками часто
может быть достигнуто только при помощи доз кортизола, превышающих
средние потребности в заместительной терапии (6,8 мг/м2/сутки).
Слишком высокие дозы кортизола могут оказать необратимое влияние
на рост и развитие, и иногда становится крайне сложно или
невозможно подобрать дозу глюкокор-тикоидов, которая может
нормализовать продукцию андрогенов, не нарушая процессов роста.
В таких ситуациях вспомогательной терапией может быть использование
мине-ралокортикоидов (9-флуорокортизол) и антиандрогенов (спиронолактон
или флута-мид) в сочетании с неподавляющими замещающими дозами
глюкокортикоидов.
14. Каков прогноз у детей, не получавших лечения по поводу
ВГН?
Как уже упоминалось, степень дефицита кортизола и альдостерона
может широко варьировать в семьях больных, что зависит от
точного места дефекта гена, кодирующего фермент. У нелеченных
детей с ВГН, особенно мальчиков, у которых отсутствует гермафродитизм
как ключевой признак заболевания, тяжелые дефекты ферментов
могут привести к летальному адреналовому кризу. Если дефект
фермента выражен слабее, то в перинатальном периоде можно
избежать смерти от адреналового криза, но в дальнейшем гиперпродукция
андрогенов остается неконтролируемой, поэтому наблюдаются
ускоренный рост тела и маскулинизация. Однако продукция избыточного
количества андрогенов в конечном итоге ведет к раннему закрытию
эпифизов и низкорослости у взрослых. У некоторых индивидуумов
с ВГН, обусловленной дефицитом ферментов, который также нарушает
продукцию стероидов половыми железами, что наблюдается при
дефиците 17-гидроксилазы, могут отсутствовать признаки избытка
андрогенов в периоде детства, но они появляются в раннем подростковом
периоде в виде нарушения процесса полового созревания. У больных
с ВГН, обусловленной дефицитом 11-гидроксилазы или 17-гидроксилазы,
может наблюдаться повышенная продукция дезоксикортикостерона,
который занимает про-ксимальное положение по отношению к заблокированному
ферменту; поскольку этот стероид обладает свойствами минералокортикоида,
у больных возможно появление гипертензии и гипокалиемии. У
взрослых женщин с нелеченной ВГН могут возникать расстройства
менструального цикла и бесплодие. Взрослые мужчины с нелеченной
ВГН зачастую низкорослы, но в остальном здоровы; большинство
из них не страдают бесплодием.
15. Что представляет собой неклассическая форма ВГН?
Неклассическая форма ВГН, которую также называют ВГН с поздним
развитием симптомов, обусловлена теми же патофизиологическими
механизмами, что и классическая ВГН (врожденный дефект одного
из ферментов, участвующих в процессе биосинтеза кортизола);
при неклассической ВГН, однако, специфическая природа генного
дефекта приводит к намного более умеренному снижению активности
фермента. Соответственно, у индивидуумов с неклассической
ВГН, которая, как и классическая, чаще бывает обусловлена
дефектом 21-гидроксилазы, нет признаков гермафродитизма при
рождении, и у них отсутствует риск развития адреналового криза
в период новорожденности. У девочек с неклассической ВГН симптоматика,
в основном, отсутствует вплоть до подросткового периода, когда
гиперпродукция андрогенов может проявиться в виде вульгарных
угрей, гирсутизма и расстройств менструального цикла. У мальчиков
с неклассической ВГН симптоматика отсутствует. Неклассическую
ВГН можно лечить экзогенным введением глюкокортикоидов для
подавления секреции АКТГ и, таким образом, для снижения гиперпродукции
андрогенов. Неклассическая ВГН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы,
встречается довольно часто, поражая приблизительно 1% населения
или даже большее число людей.
16. Какая генетическая консультация необходима супружеской
паре, у которой уже родился ребенок с ВГН?
Поскольку все формы ВГН представляют собой аутосомно-рецессивные
расстройства, то очевидно, что оба родителя ребенка с ВГН являются
облигатными гетерозиготными носителями дефектного гена. Соответственно,
шанс, что следующий ребенок у этих же родителей также будет
иметь ВГН, составляет 1 из 4; причем 50% детей будут гетерозиготными
носителями. Современные генетические технологии и анализ ДНК
плода в материале из ворсинок хориона позволяют поставить диагноз
ВГН уже в I триместре беременности. Ранняя диагностика позволяет
проводить пре-натальное лечение плода женского пола с дефицитом
21-гидроксилазы введением относительно высоких доз дексаметазона
матери, начиная с раннего периода беременности, что может уменьшить
маскулинизацию гениталий. Напротив, у плодов мужского пола с
дефицитом 21-гидроксилазы гермафродитизм не развивается, и не
требует проведения стероидной терапии до рождения ребенка.
|
|