Поражения печени лекарственными препаратами1. Как часто встречаются лекарственные поражения печени? В настоящее время известно более 600 лекарственных препаратов, обладающих гепа-тотоксическим действием. Лекарственные поражения печени являются причиной 2-5 % всех госпитализаций по поводу желтухи и 10-20 % всех случаев развития молниеносной формы печеночной недостаточности. 2. Назовите три типа лекарственных поражений печени. В зависимости от степени повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) выделяют три типа лекарственных поражений печени. 3. Какова хронологическая связь между приемом лекарственных препаратов и развитием гепатита или холестаза?Как правило, гепатит или холестаз возникают в период от 5 до 90 дней после первого приема лекарственного препарата. В случае гепатоцеллюлярного типа поражения отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в течение 2-х недель, в то время как при холестатическом или смешанном типе поражения положительная динамика может отсутствовать в течение 4-х недель. Биохимические сдвиги, существующие более длительное время, позволяют предположить наличие сопутствующего заболевания печени или иную этиологию имеющихся нарушений (вирусный или аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склеро-зирующий холангит и т. д.). 4. От каких заболеваний следует дифференцировать лекарственные поражения печени? Прежде чем поставить диагноз лекарственного поражения печени, необходимо исключить другую возможную этиологию заболевания — вирусную, токсическую, сердечно-сосудистую, наследственную и злокачественную. Помощь в проведении дифференциальной диагностики оказывают тщательный сбор анамнеза, оценка результатов прошлых лабораторных исследований и объективное обследование больного. Доказательства лекарственного поражения печени часто можно получить путем отмены предполагаемого "причинного" препарата и осуществления тщательного наблюдения за пациентом. Биопсия печени показана в тех случаях, когда отмена лекарства не приводит к видимому улучшению, этиология заболевания остается под вопросом или тяжесть поражения такова, что требует дополнительного вмешательства (пересадки печени, терапии стероидными гормонами). 5. Назовите два наиболее распространенных механизма лекарственных поражений печени. • Прямое или непрямое токсическое
действие на гепатоциты (внутренний гепа-тотоксин). 6. Какие факторы влияют на чувствительность к лекарственным препаратам, способным вызывать поражение печени? Возраст Молодые люди более
чувствительны к аспирину и вальпрое-вой кислоте, пожилые — к изониазиду,
галотану и парацетамолу. 7. Назовите две наиболее частые причины развития лекарственного поражения печени. Алкоголь и парацетамол. 8. В чем заключается гепатотоксическое действие парацетамола? Парацетамол гепатотоксичен только в очень больших дозах или при ослаблении детоксикационной функции печени. Накопление токсического метаболита, N-ацетилр-бензохинона, вызывает гибель гепатоцитов. Передозировка парацетамола — вторая по частоте причина смерти от отравлений в США. 9. В какой дозе парацетамол становится токсичным? У больных, не злоупотребляющих алкоголем, парацетамол гепатотоксичен в дозе > 7,5 г. Смертельный исход возможен после приема > 140 мг/кг препарата (10 г для мужчины весом 70 кг). Риск отравления парацетамолом возрастает у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, по причине индукции этанолом системы цитохро-ма Р450, недостаточного питания и низкого уровня глутатиона (внутриклеточного протектора, обычно обнаруживаемого в гепатоцитах). 10. Какова лечебная тактика при ведении пациента с отравлением парацетамолом? Прогнозировать вероятность повреждения печени и правильно подбирать дозировку парацетамола помогает номограмма Румэка-Мэттью (Rumack-Matthew). Антидотом препарата является N-ацетилцистеин. При отравлении парацетамолом его принимают внутрь сначала в дозе 140 мг/кг, а затем еще 17 раз (через каждые 4 ч) в поддерживающей дозе 70 мг/кг. Если после приема парацетамола прошло менее 4 ч, больному назначают ипекакуану. Целесообразность использования активированного угля остается спорной, т. к. он может уменьшить всасывание антидота. 11. Опишите гепатотоксические эффекты хлорзоксазона. Хлорзоксазон (парафон форте) — мышечный релаксант центрального действия. Гепатотоксичность препарата проявляется редко и заключается в развитии тяжелого гепатита, включая молниеносную форму печеночной недостаточности. Поражение печени может развиться как через 1 неделю, так и через несколько лет после начала приема хлорзоксазона. Уровень печеночных трансаминаз при этом может превышать 1000 МЕ/л. У большинства пациентов также отмечается гипербилирубинемия. Как правило, отмена препарата является единственной необходимой и вполне достаточной лечебной мерой в данном случае. 12. Какой препарат, часто используемый "для поднятия настроения", обладает ге-патотоксичностью? По официальным оценкам, 30 млн американцев хоть раз в жизни пробовали принимать кокаин, и около 5 млн принимают его регулярно. Кокаин оказывает гепатоток-сический эффект, выражающийся в появлении желтухи, слабости и общего недомогания. Уровни аминотрансфераз иногда поднимаются до 5000 МЕ/л. Кокаин также может вызывать коагулопатию, рабдомиолиз и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Механизм гепатотоксического действия препарата неизвестен. При биопсии печени обычно выявляется III зона повреждения (возможно, вследствие ишемии). У таких больных поражение печени обусловлено несколькими причинами, в т. ч. наличием вирусов (гепатит В, С или D), приемом лекарственных препаратов (парацетамола) или чрезмерным потреблением алкоголя. 13. Какие анестетики могут вызывать гепатоцеллюлярный тип поражения печени? Гепатотоксическим действием
обладают галотан, энфлуран, метоксифлуран и изофлуран. 14. У каких пациентов имеется риск поражения печени при приеме изониазида? Через 4-6 месяцев после начала лечения изониазидом может развиться гепатит, часто протекающий в скрытой форме. У некоторых больных отмечаются гриппоподоб-ные симптомы. У 20 % больных повышаются уровни ACT и АЛТ, однако активность аминотрансфераз обычно спонтанно нормализуется. Риск возникновения гепатита с развернутой клинической картиной составляет 0,3 % у лиц в возрасте от 20 до 34 лет, 1,2 % — от 35 до 49 лет и 2,3 % — старше 50 лет. Гепатотоксичность изониазида увеличивается при одновременном назначении рифампина. Изониазид усиливает токсичность парацетамола вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р450. Для предотвращения токсического действия изониазида необходимо проводить скри-нинговое обследование пациентов, направленное на выявление лиц, злоупотребляющих алкоголем и страдающих заболеваниями печени или почек. Наличие хронических заболеваний печени не является абсолютным противопоказанием к использованию изониазида. Однако следует четко обосновывать показания к его применению и осуществлять более внимательный контроль за такими пациентами в процессе лечения. American Thoracic Society рекомендует выдавать препарат ежемесячно. Больные должны немедленно сообщать о появлении у них продромальных симптомов. Пациентам старше 35 лет необходим периодический контроль уровня АЛТ. Если он превышает 100 МЕ/л в течение длительного времени, целесообразно пересмотреть тактику лечения. 15. Опишите клиническую картину поражения печени при употреблении фенитоина. Известно, что фенитоин может вызывать развитие аллергического гепатита, холеста-за, гранулематозной болезни печени и даже молниеносной печеночной недостаточности. Симптомы поражения печени, как правило, возникают в течение первых восьми недель после начала лечения фенитоином. Метаболитом, оказывающим гепато-токсическое действие, является ареновый оксид. К системным проявлениям относятся фарингит, лимфаденопатия и атипичный лимфоцитоз (или синдром псевдолимфомы). Имеется несколько сообщений об успешном лечении острого гепатита, обусловленного приемом фенитоина, кортикостероидными гормонами. 16. Какие препараты вызывают развитие хронического гепатита и цирроза печени? Изониазид, метотрексат, метилдопа, нитрофурантоин, оксифенизатин, перексилина малеат и тразодон. 17. Какова клиническая картина гепатоцеллюлярного поражения, вызванного препаратом метилдопа(альдометом)? Поражение печени обычно возникает в течение 6-12 недель после начала терапии альдометом. Поэтому первые четыре месяца лечения необходимо периодически определять уровень аминотрансфераз в сыворотке крови. Гепатотоксическое действие препарата чаще проявляется у женщин; при этом клиническая картина может симулировать аутоиммунный "люпоидный" гепатит. 18. Какова клиническая картина гепатоцеллюлярного поражения, вызванного нитрофурантоином? Гепатотоксический эффект нитрофурантоина обычно характеризуется развитием хо-лестаза. Наиболее частые симптомы — лихорадка, кожная сыпь и эозинофилия. Описано более 100 случаев возникновения хронического активного гепатита у больных, принимавших нитрофурантоин (большинство больных — женщины; длительность приема препарата — более 6 месяцев). К лабораторным проявлениям заболевания относятся высокие уровни аминотрансфераз в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глобулина, наличие HLA-BS-маркеров гистосовместимости и, часто, аутоиммунных маркеров (антиядерных антител). 19. Какое слабительное средство вызывает развитие хронического гепатита? Оксифенизатин. В настоящее время слабительные средства, содержащие оксифени-затин, в США не применяются. 20. Какие препараты, используемые для лечения артрита, могут вызывать поражение печени?Нестероидные противовоспалительные средства, оказывающие гепатотоксическое действие Сулиндак (клинорил) Описано
более 400 случаев развития гепатита при приеме сулин-дака. Клиническая
картина включает лихорадку, кожную сыпь и синдром Стивенса-Джонсона
(Stevens-Johnson). Применение сулиндака может привести к развитию
панкреатита, вовлечению в процесс общего желчного протока и возникновению
холестаза Таковая наблюдается при применении флоксуридина. Более чем у 30 % больных, которым препарат селективно вводился в печеночную артерию, в последующем отмечались обширные повреждения желчных протоков и развитие холестаза. 24. Перечислите препараты, вызывающие смешанный (холестаз + гепатит) тип поражения печени. Амитриптилин Амоксициллин Ампициллин Ибупрофен Имипрамин Каптоприл Карбамазепин Напроксен Нитрофурантоин Ранитидин Сулиндак Сульфонамиды Токсические масла Триметоприм-сульфаметоксазол Фенилбутазон Флутамид Хинидин Циметидин 26. Каковы особенности поражения печени, вызванного применением амиодарона?Амиодарон — это йодсодержащий бензофуран, который применяется в Европе при стенокардии и в качестве антиаритмического средства. Препарат накапливается в ли-зосомах, где образует комплексные соединения с фосфолипидами и подавляет действие лизосомальных фосфолипаз. 27. Какова тактика ведения больных, длительно получающих метотрексат, направленная на выявление у них хронического гепатита и цирроза печени? Метотрексат назначают больным,
страдающим псориазом, устойчивым к другим препаратам, и ревматоидным
артритом. Пациентам с псориазом показано выполнение биопсии печени
через 2-4 месяца после начала лечения, а в последующем — после приема
каждых 1,0-1,5 г препарата, обладающего кумулятивным свойством. I Продолжать лечение; повторить
биопсию после приема 1,0-1,5 г кумулятивной дозы. 30. Что такое облитерирующий эндофлебит печеночных вен? Какие препараты могут вызывать это заболевание? Облитерирующий эндофлебит печеночных вен поражает преимущественно терминальные венулы и вены печени. Заболевание характеризуется развитием гепатомега-лии, асцита, периферических отеков, желтухи, повышением массы тела и появлением болей в правом подреберье, вызванных растяжением капсулы печени. Уровни ами-нотрансфераз в норме или умеренно повышены. Для постановки диагноза часто требуется выполнение биопсии печени. При гистологическом исследовании выявляются склеротические изменения вокруг венул и вен, расширенные переполненные кровью синусы и геморрагические некрозы. Препараты, вызывающие развитие
облитерирующего эндофлебита печеночных вен 31. Какие препараты вызывают развитие аденом печени? До появления пероральных контрацептивов аденомы печени встречались крайне редко. После того как в 1970 г. была показана связь между применением противозачаточных таблеток и образованием аденом печени, появилось множество дополнительных сообщений, подтверждающих данный факт. После пяти лет использования пероральных контрацептивов риск возникновения аденом печени возрастает в 116 раз. Прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов часто приводит к обратному развитию аденом, а беременность — к рецидивированию заболевания. Причиной появления аденом печени может стать и применение анаболических стероидных гормонов. Опухоль, как правило, характеризуется отсутствием клинической симптоматики, однако иногда проявляется неприятными ощущениями и болями в животе, ге-патомегалией и геморрагиями. 32. Что такое печеночная пурпура (пелиоз)? Какие препараты вызывают развитие этого заболевания? При пелиозе в печени обнаруживаются полости, наполненные кровью, которые возникают при повреждении синусоидов. Как правило, заболевание протекает бессимптомно, но способно приводить к развитию кровоизлияний в печень или печеночной недостаточности. Причиной образования пелиоза считается применение анаболических стероидных гормонов и пероральных контрацептивов. 35. Известно более 50 препаратов, вызывающих развитие гранулем печени. Назовите самые распространенные из них.Аллопуринол Фенилбутазон Изониазид 36. Прием каких препаратов, используемых для лечения эндокринных заболеваний, приводит к поражению печени? Сульфонилмочевина (толбутамид,
толазамид, глипизид, ацетогексамид, глибурид, хлоропропамид). Хлоропропамид,
глипизид, толазамид и толбутамид вызывают хо-лестатический тип поражения
печени, а остальные препараты — гепатоцеллюлярный или смешанный.
Полагают, что патогенетический механизм повреждения основан на развитии
реакции гиперчувствительности. Перекрестных реакций между хлорпро-памидом
и толбутамидом не отмечено. Препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, вызывающие поражение печени Хинидин Сообщается о поражении
печени после однократного приема препарата. Преимущественный тип
поражения — гепатоцеллюлярный с развитием местных (ограниченных)
некрозов, но не исключено образование диффузных гранулем Метилдопа У 5 % больных, принимающих
этот препарат, отмечается бессимптомное повышение уровня аминотрансфераз
в сыворотке крови. Особенно часто оно наблюдается у женщин. Применение
препарата может привести к развитию как острого, так и хронического
гепатита 38. Какие наиболее часто используемые антимикробные препараты вызывают поражение печени? Антимикробные препараты, вызывающие поражение печени Тетрациклин Поражение печени
происходит исключительно при парентеральном введении препарата.
Наибольшая частота поражений наблюдается у женщин, особенно беременных.
При гистологическом исследовании выявляется микровезикулярный стеатоз Рифампин Потенцирует гепатотоксичность
изониазида, преимущественно за счет индукции цитохрома Р450. Наиболее
восприимчивы женщи- |
aorta.ru © 2000 - 2011 | Контакты (сообщить об ошибке)
|