Вирусные гепатиты (hepatitis virosa)

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ

Хронический гепатит В (ХГВ)
Патогенез. При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе в острую фазу болезни цитолиз вируссодержаших гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от ВГВ. Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммунного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического «носительства» ВГВ.
Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаимодействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время, активность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хронического гепатита.
В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ у больных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-негативного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для прогноза и выбора адекватной терапии.
Хронизации инфекционного процесса при ГВ способствует снижение продукции альфа-интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты. Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, предрасполагая к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.
На течение и исходы HBV-инфекции оказывают влияние иммуногенетические факторы. Так, при HLA-фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой регистрируется у представителей фенотипов В-18, В-35, В-7, DR-2, DR-7. Кроме того, установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослабленный иммунный ответ.
Так как в антигенной структуре HBV есть общие компоненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформированного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбудителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием вирусиндуцированных компонентов печеночных клеток, которые распознаются лимфоцитами как «чужие». Аутоиммунный механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гуморального звеньев иммунитета, причем такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые тоже становятся «клетками-мишенями». Важно отметить, что выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повышением репликативной активности ВГВ.
Хронический ГВ имеет много общих патоморфологических особенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Часто обнаруживаются: гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуольная дистрофия; разнообразные изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом; регенераторные процессы — крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты; внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Наиболее выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится в пределах портальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты заметно расширены и склерозированы. От некоторых трактов внутрь долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-портальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени активности хронического ГВ характерны мостовидные и мультилобулярные некрозы. Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим признаком, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные гепатоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках HBsAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком.
Выраженность  морфологических  изменении   при  хроническом   ГВ имеет прямую взаимосвязь как с клинико-биохимическими проявлениями, так и с активной вирусной репликацией. В частности, при оценке гепатобиоптатов у так называемых «носителей» HBV в интегративной фазе с   отсутствием   клинико-биохимических   проявлений   гистологические признаки хронического гепатита наблюдаются в 20—25%. Во всех остальных случаях отмечаются незначительные проявления вирусной инфекции, характеризующиеся наличием отдельных интралобулярных лимфо-идных инфильтратов и единичных лимфоцитов в портальных трактах и/или дистрофические процессы, а также отсутствие фиброза. Как правило, ни у одного пациента не выявляется нормальной гистологической картины печени. Это, а также длительное обнаружение HBsAg у данного контингента в процессе диспансерного наблюдения ставит под сомнение такой клинический диагноз как «вирусоносительство». Скорее всего интегративную фазу HBV-инфекции, когда в гепатобиоптатах отсутствуют признаки воспаления, следует рассматривать как самостоятельную стадию хронического инфекционного процесса, вызванного ВГВ. В свою очередь при морфологическом исследовании биоптатов печени у больных с хронической HBV-инфекцией в фазе репликации воспаление с различной степенью активности определяется практически всегда.
Симптомы и течение. Хронический ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабораторных исследований (повышение АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «вирусоносительство» является сугубо условным наименованием и соответствует скрыто протекающему ХГ. Комплексное углубленное обследование бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включающее биопсию печени, показывает, что подавляющее большинство «вирусоносителей» являются больными латентным хроническим ГВ, причем нередко в фазе репликации. Интересно отметить, что только тогда, когда больного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного начала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хронизации преимущественно после легко протекающих желтушных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся нераспознанными.
Клинические проявления хронического ГВ во многом зависят от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низкая репликационная активность, мутантные штаммы) — выявление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень концентрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-НВс IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной фазе.
Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Он протекает бессимптомно при нормальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, соответствующих данной фазе, и морфологических изменений, которые в большинстве случаев характеризуются дистрофическими процессами паренхимы, незначительными проявлениями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах) и отсутствием фиброза. Приблизительно 1/4 больных отмечаются гистологические признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса в печени (ИГА Knodell 4) с сохранением целостности внутренней пограничной пластинки и слабо выраженный перипортальный фиброз.
Хроническийрепликатшный ГВ у подавляющего числа больных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объективные проявления болезни не столь манифестны и могут в течение длительного времени не привлекать к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с эмоциональной неустойчивостью. Появление и прогрессирование этих симптомов соответствует постепенному развитию печеночной интоксикации. С относительно меньшим постоянством присоединяются диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи, ощущением горечи во рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастральной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого подреберья. Преимущественно субъективные проявления болезни нередко сочетаются с непостоянным субфебрилитетом, потемнением мочи. Гепатомегалия является наиболее постоянным, часто единственным объективным клиническим признаком патологических изменеий в печени. При более плотной консистенции в отличие от острого гепатита степень ее увеличения большей частью незначительная. Также реже, чем при остром ГВ, гепатомегалия сочетается со спленомегалией.
Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдаются редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по типу ХГ-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения, которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом. Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, ограниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникновения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носовыми кровотечениями, положительными симптомами «щипка», «жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом ХГВ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях с ксантелазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (телеангэктазии — сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный акродерматит, синдром Шегрена, кожный васкулит, узелковый периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломерулонефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т.д.).
Неспецифические биохимические тесты, принятые для оценки функционального состояния печени, свидетельствуют об умеренном повышении АлАТ, снижении протромбинового индекса, диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом выраженность цитолитического синдрома достоверно коррелирует с активностью вирусной репликации.
Важными критериями оценки течения ХГ являются характеристика и частота обострений, которые могут быть обусловлены интеркуррентными заболеваниями, употреблением алкоголя, погрешностями в диете, а в некоторых случаях отсутствием видимых причин. Наиболее частым признаком обострения служит повышение АлАТ («биохимическое обострение» при отсутствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и субклиническими обострениями, в литературе описаны выраженные с реактивацией инфекционного процесса и даже развитием фульминантной печеночной недостаточности. В целом по своей характеристике хронический репликативный ГВ чаще всего соответствует ХГ с медленно прогрессирующим течением (непрерывно рецидивирующим или с чередованием клинико-биохимических обострений и ремиссий). ХГ с быстро прогрессирующим течением, подобный аутоиммунному гепатиту, при HBV-инфекции встречается крайне редко.
Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характеризуется формированием паренхиматозных узелков, окруженных фиброзными септами. Это приводит к нарушению печеночной архитектоники и сосудистой системы печени с образованием ложных долек и внутрипеченочных анастомозов. Одним из основных неблагоприятных факторов развития цирроза у больных хроническими ВГ является злоупотребление алкоголем.
Выделяют два варианта HBV-цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого ГВ, как правило, тяжелого течения; и поздний, развивающийся после длительного латентного периода. Независимо от варианта развития течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогрессирующим и медленно прогрессирующим с периодами длительной ремиссии. Часто в начальной стадии компенсированного цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако у 20% больных в начальной стадии цирроз протекает латентно и его обнаруживают, как правило, случайно во время профилактического осмотра или обследования по поводу другого заболевания, причем только морфологически.
По мере прогрессирования процесса нарастает выраженность астенического и диспепсического синдромов, отмечаются длительный субфебрилитет, повторные носовые кровотечения, кровоточивость десен, полиартралгия, снижение либидо, расстройства менструального цикла, сухость кожи с землистым оттенком, сосудистые «звездочки», пальмарная эритема, выпадение волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой декомпенсированной стадии цирроза обнаруживают прогрессирующую интоксикацию, «фигуру паука» (большой живот при худых руках и ногах), выраженные проявления геморрагического синдрома, желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых органов, признаки отечно-асцитического синдрома (пастозность и отечность голеней, асцит) и портальной гипертензии (расширенные вены на передней стенке живота, пищевода, желудка, кишечника), гиперспленизм.
Из лабораторных данных характерны резко выраженная диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергамма-глобулинемия), гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение тимоловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобулинов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня общего холестерина.
Переход в терминальную стадию знаменуется усилением печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, развитием асцита, гепаторенального синдрома, присоединением бактериальной инфекции, формированием рака печени.
Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика ХГВ базируется на результатах биохимических исследований сыворотки крови больного, выявлении специфических маркеров HBV и морфологическом анализе биоптатов печени. Большим подспорьем в диагностике ХГ является ультразвуковой метод исследования. Таким способом даже при бессимптомном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как правой, так и левой долей печени, изменение эхогенности паренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки хронического холецистита (наиболее часто встречается при хроническом ГВ) и реже панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалию, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в воротах печени и селезенки.
Дифференциальный диагноз проводят с теми же заболеваниями, что и при остром ГВ.
Кроме того, хронические ВГ следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так и при обследовании отсутствуют основные известные причины ХГ (гепатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, алкоголь и наследственные метаболические заболевания). Аутоиммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте 12-25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда больных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при остром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочными проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивают как системное заболевание. Клиническая картина в развернутой стадии многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный гепатит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет диффенцирование с хроническим ВГ при наличии внепеченочных проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической особенностью является большое количество плазматических клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепатита главным образом основывается на результатах лабораторных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значительных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA, LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).
Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и увеличения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребление алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повышена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностируют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических маркерах ВГ.
Нередко диагностические ошибки допускаются в разграничении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемия), наибольшее значение из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1—5% населения) и синдром Дабина-Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаше встречаются у мужчин и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина—Джонсона). Диагноз основывается на выявлении слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышением непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсутствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина—Джонсона. Печень обычно нормальных размеров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфильтрации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим признаком является липофусциноз гепатоцитов).
Лечение. Для больных хроническими ВГ режим включает рациональное трудоустройство с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. При обострении процесса полупостельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного
кровотока в горизонтальном положении и устранения физических и психических напряжений.
Больные хроническим ВГ, находящиеся в ремиссии, в специальной диете №5 (назначается при обострении) не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно четырехразовое, соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жареной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Запрещаются спиртные напитки.
Основным критерием для назначения этиотропной терапии больным ХГВ является активная вирусная репликация (HBeAg, ДНК HBV). К настоящему времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта альфа-интерферона при ХГВ, однако проблема не может считаться решенной. Так, положительно отвечают на лечение в среднем только 30—40% больных, а большая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эффект оказывается временным, и после отмены препарата репликативная активность вируса снова повышается. В этой связи значительное внимание уделяется факторам (предикторам), которые обусловливают положительный ответ на интерферо-нотерапию. К ним относятся: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефииитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, цирроза печени, а также побочного действия интерферона, значительное повышение АлАТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV. К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные, инфицированные мутантным HBVe-штампом.
Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев — достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АлАТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, появление анти-НВе), снижение концентрации (элиминация) HBsAg и морфологическое улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) — клинико-лабораторное обострение после окончания терапии, и стабильной (полный, постоянный ответ) — сохранение ремиссии через 6 мес после завершения лечения.
При ХГВ альфа-интерферон назначают по 5 млн ME ежедневно или по 10 млн МЕЗ раза в неделю на протяжении 4—6 мес. Положительно отвечают 40—45% больных. При этом через год после прекращения лечения исчезновение HBsAg и сероконверсия к анти-HBs наблюдается в 7—10%, а через 5—7 лет HBsAg перестает определяться в 50%. У больных ХГ, инфицированных мутантным HBVe-штаммом, оптимальной схемой считается 5~10 млн ME трижды в неделю на протяжении 12 мес. При этом первичная ремиссия составляет 67—90%, однако стабильная ремиссия отмечается в 25—30% случаев. У пациентов ХГВ проведение повторных курсов монотерапии не нашло широкого применения из-за невысокой их эффективности. Больным, не ответившим на лечение или с частичной ремиссией, назначается альфа-интерферон (3—5 млн ME 3 в неделю) в сочетании с ламивудином (150-300 мг/сут ежедневно) или другими синтетическими нуклеозидами (фамцикловир — 750 мг/сут, азидотимидин — 600 мг/сут, зальцитабин — 2,25 мг/сут) в течение 6—12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может изначально применяться у тех пациентов, которым этиотропное лечение ранее не проводилось. При наличии противопоказаний к назначению интерферона возможна монотерапия синтетическими нуклеозидами. В частности, предварительные результаты проводимых в настоящее время клинических испытаний подтверждают достаточно высокую противовирусную эффективность химиопрепаратов, не уступающих интерферону в отношении первичной ремиссии.
Что касается патогенетической терапии, то она проводится в соответствии с требованиями, принятыми для острых вирусных гепатитов. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), кортикостероиды, курс экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3—5 сеансов через день). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25—0,5 г/сут), как препарату с меньшим количеством побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений. В этой связи при одновременном наличии как активной вирусной репликации, так и аутоиммунного компонента, и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15—30 мг/сут) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут) в течение 3 мес. Положительные результаты такого курса дополнительно подтверждают преобладание аутоиммунных процессов в генезе хронического ВГ и должны рассматриваться как критерии установления противопоказания для интерферонотерапии.
Прогноз. Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30~40% всех случаев хронического репликативного ГВ заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Однако в отличие от интегративных форм в редких случаях происходит обратное развитие инфекционного процесса с элиминацией вируса, что подтверждают результаты лечения. HBV-цирроз может стать непосредственным исходом острого гепатита и проявляться спустя 2—15 лет после него. Пятилетняя выживаемость при HBV-циррозе составляет около 55%, а в случаях бессимптомного малоактивного течения может превышать 70%. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка или печеночная кома.
Следует отметить, что лечение пациентов хроническим вирусным гепатитом по сути одновременно является и диспансерным динамическим наблюдением за этой категорией больных. Они проводятся, как правило, в амбулаторных условиях. Госпитализация целесообразна в период обострений до ликвидации их признаков или достижения компенсации. После выписки наблюдение за больными проводится врачами консультативно-поликлинического отделения инфекционного стационара или врачом-инфекционистом кабинета инфекционных заболеваний по месту жительства. Вопросы трудоустройства больного хроническим гепатитом целесообразно решать в пользу сохранения трудоспособности пациента. Работа не должна быть связана с вредными токсическими влияниями, длительными командировками, ночными дежурствами, большими физическими нагрузками, им рекомендуются виды труда, позволяющие соблюдать режим питания. Больным с быстрым прогрессированием хронического гепатита показан перевод на инвалидность. Санаторно-курортное лечение показано только в фазе интеграции или в стадии клинико-лабораторной ремиссии в санаториях желудочно-кишечного профиля.
Профилактика и мероприятия в очаге. Предупреждение хронических вирусных гепатитов осуществляется в единстве с профилактикой острых вирусных гепатитов В, С, D.

Хронический гепатит С (ХГС)
Патогенез. Биологические свойства В ГС, которые характеризуются его высокой изменчивостью и слабой иммуногенностыо, обусловливают, соответственно, слабый иммунный ответ, не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. Об этом свидетельствует высокая частота хронизации ГС, которая достигает 80% и выше. Необходимо отметить, что данные особенности возбудителя также препятствуют созданию вакцины против HCV.
В патогенезе ХГС определенная роль отводится иммуногенетическим факторам. Так, в США при скрининговых исследованиях было установлено, что у доноров африканского и латиноамериканского происхождения анти-HCV выявлялись чаще, чем у доноров европейского происхождения. Как и у больных ГВ при ГС возможна внепеченочная репликация, в частности, в периферических мононуклеарах, в клетках костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что играет важную роль в хронизации, а также предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений.
Существенное значение в патогенезе ХГС отводится аутоиммунным процессам. Результаты наших исследований, а также данные других авторов свидетельствуют о выраженной лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов вплоть до формирования лимфоидных фолликулов и относительно меньшей инфильтрацией паренхимы. Косвенно аутоиммунные механизмы подтверждает также отсутствие прямой корреляции между активностью вирусной репликации по наличию РНК HCV (как в крови, так и в гепатоцитах) и степенью выраженности морфологических изменений; ингибирующее влияние высокой вирусной нагрузки на цито-токсический иммунный ответ.
На клиническое течение и исходы ХГС существенное влияние оказывает возможность повторного заражения (реинфекция) и суперинфекции другими генотипами вируса, вероятность которых значительно повышается при внутривенном использовании наркотических средств, а также злоупотребление алкоголем.
Морфологическая характеристика ХГС имеет много общих особенностей, присущих другим хроническим ВГ. К характерным для ГС морфологическим признакам, описанным в литературе, относится следующая триада, которая включает наличие лимфоидных фолликулов в перипортальной соединительной ткани, изменение желчных проточков и жировую дистрофию гепатоцитов. Наиболее достоверным, хотя и непостоянным признаком ГС являются так называемые лимфоидные фолликулы, характерные для аутоиммунного гепатита. Принято считать, что лимфоидные фолликулы в портальных трактах представляют собой скопление В-лимфоцитов, вокруг которых располагаются Т-хелперы и Т-супрессоры. При этом зоны прилежащих ступенчатых некрозов содержат в основном Т-хелперы. В противоположность этому при ГВ в области ступенчатых некрозов преобладают Т-супрессоры.
Гетерогенность гепатоцитов при ХГС встречается чаще и более выражена, чем при ХГВ. В ряде случаев наблюдается дисплазия гепатоцитов, иногда с участками дискомплексации печеночных балок. Это может рассматриваться как основа для развития цирроза. В свою очередь при ГС, по сравнению с ГВ, менее выражены компенсаторно-приспособительные процессы, которые проявляются меньшим обнаружением многоядерных гепатоцитов и полиморфизмом их ядер, и некрозы гепатоцитов. В большей степени это касается внутридольковых некрозов; среди перипорта-льных некрозов преобладают ступенчатые.
Важной морфологической особенностью ХГС является преимущественная циррозогенность в отличие от ХГВ. Наряду с отложением коллагена и капилляризацией синусоидов при прогрессировании процесса, формированием порто-портальных и порто-центральных септ, определенное значение имеет пролиферация клеток Ито, которые быстро превращаются в фибробласты.
Неоднозначные результаты получены при сопоставлении патоморфо-логических изменений в печени'у больных ХГС, вызванным разными генотипами вируса. Некоторые авторы полагают, что при I генотипе HCV (особенно 1Ь) гистологические изменения более значительны, чем при других генотипах. Однако в большей части работ существенных различий не отмечается. Таким образом, отсутствие достоверной корреляции между вирусной репликацией, генотипом возбудителя, с одной стороны, и морфологическими изменениями, с другой стороны, свидетельствуют о том, что биологические свойства HCV в большей степени определяют хронизацию инфекции. Однако в прогрессировании хронического процесса, перехода его в цирроз и гепатокарциному главную роль играют иммунопатологические факторы и процессы со стороны организма человека, запущенные возбудителем. Это является коренным отличием ГС от ГВ.
Симптомы и течение. Отличительной особенностью ХГС является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью в течение длительного времени остающееся нераспознанным. Вместе с тем оно постепенно прогрессирует с дальнейшим бурным развитием цирроза печени и/или первичной гепатоцеллюлярной карциномы.
О репликации HCV свидетельствуют выявление РНК HCV в ПЦР и/или наличие анти-HCV IgM, а также, косвенно, весь спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга. Необходимо отметить, что при ГС, в отличие от ГВ, не регистрируются интегративные формы, так как не происходит интеграция вируса в геном инфицированных гепатоцитов.
Латентный ХГС характеризуется наличием в большинстве случаев вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Он может продолжаться многие годы. В течение этого периода инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми, единственной жалобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье, которая возникает, как правило, при нарушении режима питания и физических нагрузках. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Спленомегалия чаще всего определяется только при УЗИ. Периодически повышается АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. РНК HCV обнаруживается не постоянно, при количественной оценке в относительно невысоких концентрациях. В крови закономерно обнаруживаются анти-HCV IgG, aHTH-NS4, однако анти-HCV IgM, как правило, отсутствуют. При гистологическом исследовании гепатобиоптатов чаще всего наблюдается гепатит с минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса и слабым фиброзом.
Продолжительность бессимптомного течения заметно сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения), интеркуррентных заболеваний. При этом могут наблюдаться отдельные клинико-биохимические обострения, которые нередко отмечаются у лиц молодого возраста и чаще всего ассоциируются с внутривенным употреблением наркотических средств. По-видимому, можно предположить, что этиологические факторы, связанные с внутривенным введением наркотиков (реинфекция или суперинфекция другими генотипами ВГС, токсическое действие наркотических средств), имеют существенное влияние на клинические проявления ХГС. Кроме того, клинико-лабораторное и морфологическое обследование пациентов молодого возраста, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит диагностируется гораздо чаще, чем острый.
358
При клинической манифестации ХГС признаки астении становятся особенно характерными. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны также тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи. Однако нередко развиваются клинические обострения с наличием желтухи и симптомокомплекса «острого гепатита». Иногда обнаруживается повторный субфебрилитет. Обострения всегда знаменуются пиком повышения АлАТ. Во время ремиссии активность АлАТ снижается, однако нормального уровня может не достигать. В крови закономерно наблюдается диспротеинемия, выявляется вирусемия. Как правило, во время обострения в крови регистрируются анти-HCV IgM. В клинической картине ХГС, по аналогии с ХГВ, следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васку-литы, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена с очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, ревматоидный артрит.
HCV-цирроз в течение многих лет остается компенсированным и не распознается. У многих больных он первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. Клинические проявления те же, что и при циррозе печени, вызванном HBV.
Диагноз и дифференциальный диагноз. При ХГС, в отличие от ХГВ, отсутствует прямая взаимосвязь между активностью вирусной репликации (вирусной «нагрузкой») и выраженностью морфологических изменений, между уровнем вирусемии и выраженностью цитолиза (однако при появлении РНК HCV в крови частота обнаружения цитолитического синдрома достоверно повышается). Кроме того, в меньшей степени, чем при ГВ, цитолиз связан с гистологическими изменениями. Из изложенного видно, что такие количественные показатели, как уровень АлАТ и титр РНК HCV, являются мало информативными в оценке активности патологического процесса при ГС, а значит достаточно их качественной оценки. В этой связи становится определенной важная роль биопсии печени в диагностике заболевания. Необходимо заметить, что наличие общих анти-HCV в подавляющем большинстве случаев служит маркером ХГС. Следовательно, их обнаружение является показанием для проведения биопсии печени даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков гепатита.
Необходимо отметить еще один важный аспект, касающийся диагностики ХГС. Так, использование биопсии печени при углубленном обследовании практически всех больных, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит в таких случаях диагностируется в 2 раза чаще, чем острый. При этом острый ГС не отличается от хронического по основным клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутствия фиброза печени и анти-Н84 в крови. Этот факт указывает на то обстоятельство, что пункционная биопсия печени показана всем больным ГС (не только с латентным, но и с манифестным течением), в том числе и тем пациентам, у которых клинико-лабораторный диагноз острого ГС не вызывает сомнений.
Лечение. Как и при ХГВ основным критерием для назначения этиотропной терапии является активная вирусная репликация (наличие РНК HCV в крови). Благоприятными прогностическими факторами (помимо перечисленных для ХГВ) также считаются: слабо выраженное повышение АлАТ, низкие уровень РНК HCV и содержание железа в сыворотке, «не 1» генотип вируса. Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АлАТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (РНК HCV) и морфологическое улучшение. Для проведения противовирусной терапии ХГС выделяют 3 категории больных: пациенты, которым ранее не проводилась монотерапия интерфероном; пациенты, которые лечились интерфероном с последующим рецидивом (после его отмены); пациенты, у которых не было первоначального ответа на интерферонотерапию.
В настоящее время «стандартом» лечения больных 1 категории считается схема, при которой альфа-интерферон используется в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 12 мес. Стабильная ремиссия наблюдается в 15—30%. Однако результаты последних клинических испытаний показали значительное преимущество комбинированного лечения по сравнению с монотерапией. В частности, назначение альфа-интерферона (3 млн ME 3 в неделю) в сочетании с рибавирином (1000—1200 мг/сут ежедневно) в течение 6 мес позволяет повысить эффективность терапии до 45—65%. При интерферонорезистентном I генотипе HCV и высоком уровне виремии (РНК HCV 2 млн gE/мл) длительность сочетанного лечения увеличивается до 12 мес. Помимо рибавирина могут использоваться и другие химиопрепараты (см. Лечение ГВ).
У всех больных 2 категории, а также у пациентов 3 категории с «не 1» генотипом HCV, помимо назначения комбинированной терапии, возможна монотерапия алъфа-интерфероном в режиме высоких доз. Так, ежедневное введение препарата по 5-6 млн ME в течение 1 мес (в некоторых случаях до 10 млн ME в первую неделю) с последующим трехкратным в неделю введением этих же доз в течение 11-17 мес, ассоциируется с высоким (до 70%) уровнем ответа. У больных 3 категории с I генотипом возбудителя рекомендуется использование комбинированной терапии на протяжении 12 мес. При этом альфа-интерферон применяется в режиме высоких доз. Перспективным у данной группы пациентов является добавление к комбинированному лечению третьего химиопрепарата («тройная» терапия). Несмотря на то, что цирроз печени является неблагоприятным фактором, влияющим на эффективность интерферонотера-пии, угнетающее влияние препарата на фиброгенез оправдывает его назначение у этой категории больных.
Прогноз. Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы. Так, клинический выраженный ХГ развивается в среднем через 14, цирроз печени (формируется у 20—30% больных ХГС) — через 18 и гепатокарцино-ма (формируется у 5—7% больных ХГС) — спустя 23—28 лет.

Хронический гепатит D (XFD)
Симптомы и течение. ХГО является основной формой болезни при HDV/HBV-суперинфекции и может протекать разнообразно — от клинически бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быстро прогрессирующим течением.
В начальной стадии клинически манифестных форм преобладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ, протекающим бессимптомно, после суперинфекции ВГО начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нарушения, снижение половой активности, беспричинное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия, которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Желтуха непостоянна. Известным отличием хронического TD от ГВ является отсутствие внепеченочной репликации HDV.
Основной особенностью хронического ГО является его преимущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диурез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ определяется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней брюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им нередко сопутствует геморрагический синдром.
При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаруживаются анти-HDV IgG. Репликативную фазу отражают РНК HDV в ПЦР или косвенно — наличие анти-HDV IgM, HDAg.
При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, ан-ти-НВс IgM, ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации.
Важен морфологический контроль биоптатов печени — гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1—2 года болезни.
Течение волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малигнизации при хроническом ГО относительно меньшая, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГО с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов.
Лечение. При хроническом ГО альфа-интерферон применяют в дозе 9—10 млн ME 3 раза в неделю еще в течение 1 года после нормализации уровня трансаминаз. Примерно у 50% обнаруживается клинико-лабораторное и морфологическое улучшение. Стабильная ремиссия наблюдается в 15-25%.