Принципы и методы иммунотерапии

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ И ИММУНИТЕТЕ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ МАКРООРГАНИЗМА
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

Применяемые с лечебной целью специфические антитела выпускаются промышленностью в виде иммунных сывороток или активных в иммунном отношении фракций — иммуноглобулинов. Их готовят из крови людей (гомологичные) или животных (гетерологичные). Гомологичные иммунные препараты обладают определенным преимуществом перед ге-терологичными в связи со сравнительно большой продолжительностью (до 1-2 мес) их циркуляции в организме и отсутствием у них побочных эффектов. Сыворотки и иммуноглобулины, изготовленные из крови животных, действуют сравнительно недолго (1—2 нед) и способны вызывать побочные реакции. Их можно применять только после проверки чувствительности организма больного с помощью внутрикожной пробы с разведенными препаратами. Сыворотку назначают при отрицательной пробе после предварительной десенсибилизации организма, осуществляемой путем последовательного подкожного (с интервалом в 30—60 мин) введения небольших порций этого вещества. Затем внутримышечно применяется вся доза лечебной сыворотки. При отдельных формах экзотоксических инфекций (токсическая дифтерия зева) 1/2—1/3 часть препарата при первом его введении может применяться внутривенно.
При положительной пробе на чувствительность к чужеродному белку гетерологичные препараты вводятся под наркозом или под прикрытием больших доз глюкокортикоидов.
Введение гетерологичных сывороток во всех случаях проводят после постановки больному капельницы (на фоне капельного введения кристаллоидных растворов). Эта процедура позволяет немедленно начинать оказывать неотложную помощь в случае развития неотложных состояний, связанных с применением чужеродного белка.
Эффективность иммунных сывороток (иммуноглобулинов) в значительной мере определяется оптимальной их дозой и своевременностью применения. Доза препарата должна соответствовать клинической форме инфекционного процесса и быть способной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в организме антигены возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в нем в промежуток времени между введениями препарата. Антимикробный и клинический эффект иммунных сывороток (иммуноглобулинов) тем выше, чем раньше они применяются. Назначение их после 4—5-го дня болезни редко дает выраженный положительный результат.
В настоящее время микробиологическая промышленность России и других стран производит иммунные сыворотки и иммуноглобулины для лечения больных различными инфекционными заболеваниями. Это предусмотрено в отношении возбудителей тех болезней, в патогенезе которых первостепенное значение играют экзотоксины (дифтерия, ботулизм, столбняк и др.), а также ряда опасных для здоровья людей болезней — стафилококковой инфекции, сибирской язвы, лептоспироза, гриппа, бешенства, клещевого энцефалита.
Дифтерия. Для лечения больных дифтерией в нашей стране выпускается очищенная и концентрированная методом «Диаферм-3» противодифтерийная сыворотка.
В ряде стран Европы и в США для этих целей производится также человеческий противодифтерийный гамма-глобулин.
Сыворотку получают из крови гипериммунизированных дифтерийным анатоксином лошадей. Ее доза и методика введения определяются клинической формой заболевания (см. раздел Дифтерия).
Ботулизм. Основным препаратом иммунотерапии больных ботулизмом является противоботулиническая лошадиная очищенная и концентрированная сыворотка типов А, В, С, Ей F. Для людей, имеющих аллергию к чужеродному белку (положительная проба на внутрикожное введение раствора сыворотки), может быть использован поливалентный противоботулинический гамма-глобулин отечественного производства, приготовленный из крови доноров, иммунизированных ботулоанатоксинами типов А, В и Е. В 1-й ампуле содержится одна лечебная доза препарата. Противоботулиническая сыворотка выпускается в виде комплектов моновалентных (в упаковке находится по одной ампуле сыворотки каждого типа) или поливалентных (в одной ампуле — антитоксины 3, 4 или 5 типов). В ампуле с моновалентной сывороткой содержится одна лечебная доза антитоксических тел соответствующего типа (для типа А — 10 000 ME, типа В - 5000 ME, типа С - 10 000 ME, типа Е - 10 000 ME, типа F - 300 ME). В каждой ампуле с поливалентной сывороткой находится то же количество антител против всех пяти или трех типов ботулотоксина (антитоксины типов С и F, в связи с ограниченной потребностью в них, обычно в комплект не включаются).
Лечение больных ботулизмом, когда неизвестен тип токсина, вызвавшего заболевание, начинается с применения поливалентного препарата или смеси моновалентных сывороток. Их вводят внутривенно. При затруднениях внутривенного применения сыворотки ее назначают внутримышечно. Обычно вводят 1 — 1,5 лечебной дозы препарата. При тяжелом течении заболевания сыворотки применяют повторно (1—4 раза) с интервалом в 6—8 часов в 1,5 раза большей дозе, чем при среднетяжелой форме болезни. Повторное введение осуществляется внутримышечно. Если в ранние сроки заболевания установлен тип возбудителя ботулизма, лечение больных осуществляют моновалентной сывороткой.
Продолжительность курса серотерапии определяется клинической формой заболевания и динамикой исчезновения неврологических, сердечно-сосудистых и других нарушений. При легкой форме патологического процесса она, как правило, не превышает 2 сут, а при тяжелой — 4—5 суток.
Столбняк. Для лечения больных столбняком предназначена противостолбнячная очищенная и концентрированная лошадиная сыворотка, а также человеческий противостолбнячный гамма-глобулин.
Сыворотку получают из крови лошадей, иммунизированных столбнячным анатоксином. Ее применяют больным столбняком внутримышечно по 100-200 тыс. ME (в зависимости от тяжести состояния больного). Одновременно с этим 5-10 тыс. ME препарата вводят в ткани, окружающие рану.
При аллергии организма больного к чужеродному белку целесообразно вместо сыворотки применять специфический гамма-глобулин, приготовленный из крови доноров, иммунизированных столбнячным анатоксином. Препарат назначается с лечебной целью однократно в дозе 6—12 мл внутримышечно.
Стафилококковая инфекция. При стафилококковой инфекции (стафилококковом сепсисе, стафилококковой пневмонии и др.) основным эффективным средством лечения больных являются препараты, содержащие специфические антитела — противостафилококковый иммуноглобулин, противостафилококковая плазма, а также производимый в некоторых странах ближнего зарубежья (Грузия) гетерогенный иммуноглобулин.
Противостафилококковый иммуноглобулин готовят из крови доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Препарат выпускают в ампулах по 3—5 мл, в которых содержится 100 ME специфических антител. Разовая (она же суточная) доза противостафилококкового иммуноглобулина при остром стафилококковом сепсисе должна составлять 10 МЕ/кг массы тела (следовательно, для больного массой 70 кг она равна количеству препарата, содержащегося в 7 ампулах). Курс лечения при стафилококковом сепсисе должен продолжаться 8—10 сут, при стафилококковой пневмонии 3—5 сут, при стафилококковом остеомиелите 5-8 сут и более. В связи с вязкой консистенцией противостафилококкового иммуноглобулина следует его набирать и вводить с помощью толстой иглы.
Противостафилококковая плазма является жидкой частью крови людей, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Содержащийся в ней антитоксин (антитела) оказывает выраженный терапевтический эффект при заболеваниях стафилококковой этиологии — сепсисе, пневмонии, остеомиелите, перитоните, а также при локализованных гнойных процессах. В 1 мл плазмы содержится не менее 6 ME антитоксина.
Противостафилококковая плазма выпускается в замороженном состоянии (в стерильных пластиковых мешках емкостью от 10 до 250 мл) и в высушенном виде (в герметических стеклянных флаконах объемом 250 мл по 125 мл препарата — для внутривенного введения и во флаконах емкостью 10 мл по 2 мл препарата — для местного применения). Замороженную плазму перед употреблением оттаивают в подогретой до 37,0°С воде. Появляющиеся при этом хлопья вскоре растворяются, и плазма становится прозрачной. Появление на дне мешка с плазмой тонкого слоя осадка белого цвета не является противопоказанием для ее использования. Обязательным условием в этом случае является применение системы для переливания лечебных растворов, имеющей фильтр. Помутнение плазмы, наличие в ней грубого осадка, хлопьев, пленок — свидетельство инфицированности ее и негодности для применения в лечебных целях.
Сухую плазму перед использованием растворяют бидистиллированной водой. После этого она не должна содержать хлопьев, сгустков, осадка. Противостафилококковая плазма, как правило, применяется внутривенно. При остром стафилококковом сепсисе ее назначают по 200 мл один раз в 2 дня. При тяжелом течении заболевания кратность применения препарата увеличивают до 1—2 раза в сутки.
Противостафилококковый гетерогенный иммуноглобулин получают из крови лошадей, иммунизированных стафилококковым анатоксином. В 1 мл препарата содержится 800 ME антитоксина. При остром стафилококковом сепсисе назначают по 1—2 мл/сутки иммуноглобулина. Однако он обладает очень высокой реактогенностью и в 1/5 части случаев дает побочные реакции (в основном сывороточную болезнь).
Сибирская язва. Для иммунотерапии больных сибирской язвой предназначен противосибиреязвенный глобулин. Его получают из сывороток крови иммунизированных лошадей. Препарат выпускается в герметических флаконах по 20 мл и предназначается для внутримышечного введения. Его лечебная доза определяется тяжестью состояния больного и составляет 20-80 мл/сут. При тяжелой форме заболевания иммуноглобулин вводят и в последующие 3-5 дней в первоначальной дозировке. Больным, у которых обнаруживается аллергия к чужеродному белку, препарат вводится по жизненным показаниям. Эту процедуру осуществляют под наблюдением врача на фоне применения больших доз глюкокортикоидов с соблюдением ряда предосторожностей. Последовательно с интервалом в 15—20 мин вводят подкожно 0,5, 2,0 и 5 мл разведенного в 100 раз глобулина. При отсутствии реакции организма на раствор препарата через 20 мин вводят подкожно 0,1 мл не разведенного вещества, а через 30 мин — всю его лечебную дозу (внутримышечно). В случаях появления реакции организма на небольшие дозы глобулина его применяют под наркозом.
Лептоспироз. Препаратом иммунотерапии больных лептоспирозом является противолептоспирозный гамма-глобулин. Его получают из крови гипериммунизированных волов. Препарат содержит антитела против антигенов пяти наиболее распространенных возбудителей заболевания — grippotyphosa, pomona, icterohaemorrhagie, canicola, tarasovi. Его применяют после проверки чувствительности организма больного к чужеродному белку. При отрицательной внутрикожной пробе на разведенный в 100 раз гамма-глобулин, его назначают после предварительной десенсибилизации организма путем последовательного подкожного (с интервалом в 20—30 мин) введения различных доз препарата. Лечебную дозу лекарственного вещества применяют внутримышечно: в 1-е сутки — 10—15 мл, во 2-е и 3-й — по 5—10 мл.
Грипп. Для лечения больных гриппом используется противогриппозный гамма-глобулин. Его получают из крови доноров, иммунизированных живой вакциной вирусов гриппа А и В. Доза препарата определяется клинической формой заболевания и составляет 6—12 мл. При отсутствии выраженного эффекта его назначают через каждые 6 часов в течение 1—2 сут.
Клещевой энцефалит. При этом заболевании используется противоэнцефалитный гамма-глобулин, изготовленный из крови лошадей, иммунизированных вирусом клещевого энцефалита, или иммуноглобулин из крови иммунизированных людей. Первый из них представляет собой чужеродный белок и способен вызывать побочные реакции. В связи с этим его применяют редко, в соответствии с общепринятыми правилами использования гетерологичных лекарственных веществ белковой природы. Предварительно проверяют чувствительность организма к чужеродному белку с помощью внутрикожной пробы. При наличии аллергии к препарату его вводят внутримышечно после предварительной десенсибилизации организма с помощью дробного (с интервалом в 20—30 мин) подкожного введения разведенной (в 100 раз) сыворотки (по 0,5, 2,0 и 5 мл). В случаях, когда в ходе десенсибилизации появляется реакция на одну из доз введенного препарата, его применяют под наркозом или же вместо гетерологичного иммуноглобулина применяют человеческий. В случаях использования гетерологичного лекарственного вещества одновременно осуществляют мероприятия по профилактике сывороточной болезни (за 15—20 мин до введения иммуноглобулина больному и в последующие 7 сут применяют антигистаминные средства, хлорид кальция, глюкокор-тикоиды). Доза иммуноглобулинов против клещевого энцефалита определяется клинической формой заболевания (6 мл/сут — при легкой, 12 мл — при среднетяжелой и 24 мл — при тяжелой).
Полиомиелит. Паротит. Для предупреждения осложненного течения этих заболеваний в ранние сроки манифестирования инфекционного процесса применяют нормальный человеческий иммуноглобулин (20 мл внутримышечно). Препарат производится из плацентарной, абортной и венозной крови людей.
Осложнения при применении иммунных сывороток. Гамма-глобулины из крови человека отличаются ареактогенностью. Только у отдельных людей, обладающих чрезвычайно высокой чувствительностью, они могут вызывать кратковременное повышение температуры тела. Иногда возникает реакция на повторное введение этих препаратов: через 1—3 дня после применения сыворотки развивается зудящая уртикарная сыпь.
Побочные реакции наблюдаются преимущественно при использовании иммунных сывороток и гамма-глобулинов, изготовленных из крови иммунизированных животных. Они обусловлены в основном формированием в организме больных иммунных реакций к антигенам чужеродного белка и проявляются анафилактическим шоком или сывороточной болезнью.
Анафилактический шок связан со способностью антигенов белков животных индуцировать синтез IgE. В этих случаях через несколько секунд - минут после введения препарата (противодифтерийной, противоботулинической и других сывороток, противолептоспирозного и др. гамма-глобулинов из крови животных) он вызывает иммунную реакцию, сопровождающуюся внезапным развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, способной вызвать гибель больного.
Наряду с отмеченным, гетерологичные сыворотки обусловливают выработку в организме больных противосывороточных антител классов IgA, IgM, IgG. Последние способны взаимодействовать с молекулами применяемого чужеродного белка, образовывать иммунные комплексы антиген—антитело. Особенно много их образуется при продолжительном введении иммунных сывороток. В этих случаях происходит поражение иммунными комплексами капилляров, лимфатических сосудов, синовиальных оболочек, а также тканей внутренних органов. Клинический синдромокомплекс этого состояния называется сывороточной болезнью.
Сывороточная болезнь развивается через 7—12 сут с момента начала серотерапии и характеризуется лихорадкой, полиаденитом, уртикарной, эритематозной или другого характера сопровождающейся зудом экзантемой, артралгическим, невралгическим, гепатолиенальным синдромами, тахикардией, лейкопенией, относительным лимфоцитозом, тромбоцитопенией, повышением СОЭ и другими изменениями.