Принципы и методы иммунотерапии

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ МАКРООРГАНИЗМА
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ

ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ И ИММУНИТЕТЕ

Иммунитет представляет собой совокупность защитных реакций организма, направленных против генетически чужеродных веществ — микробов, простейших и их продуктов, трансплантированных тканей, погибших клеток собственного организма и других антигенов. Они осуществляются самостоятельной системой специализированных лимфоидных клеток тканей и органов, представленных в различных отделах организма, при непосредственном участии фагоцитов, комплемента, интерферона и некоторых других факторов неспецифической защиты.
Некоторые из органов иммунной системы представляют собой лимфоэпителиатьные образования (вилочковая железа и возможно другие) и являются регуляторами иммунной реактивности, обеспечивающими возможность участия организма в иммунных реакциях. Поэтому их называют центральными органами иммунной системы. Другие (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидная ткань кожи и слизистых оболочек, лимфоидное кольцо глотки, пейеровые бляшки, красный костный мозг и т.д.) являются периферическими. Лимфоидные клетки этих органов, а также циркулирующие в организме лимфоциты непосредственно участвуют в формировании и реализации иммунных реакций. Упомянутые клетки, как правило, являются короткоживушими. Их пополнение осуществляется за счет созревающих стволовых клеток костного мозга. Однако молодые лимфоциты не способны участвовать в формировании иммунных реакций и поэтому называются «нулевыми». Они становятся иммунокомпетентными только после прохождения дифференцировки в центральных органах иммунной системы. Часть «нулевых» клеток проходят обучение в вилочковой железе. Они становятся способными формировать иммунитет и участвовать в реализации иммунных реакций клеточного типа (гиперчувствительности замедленного типа, разрушении чужеродных антигенов, отторжении трансплантатов). Их называют тимусзависимыми или Т-лимфоцитами. Вторая часть молодых лимфоцитов организма со временем приобретает способность формировать иммунные реакции гуморального типа. Первоначально установлено, что дифференцировка лимфоцитов, участвующих в реакциях гуморального типа у птиц, происходит в лимфоэпителиальном образовании, находящемся в каудальном отделе клоаки, называемом сумкой Фабрициуса. В связи с этим обстоятельством данный вид лимфоцитов назвали бурсозависимыми или В-лимфоцитами. У человека до сих пор подобного органа не выявлено. Имеются предположения, что его функцию выполняют пейеровые бляшки. По другим данным, определенная часть лимфоцитов костномозгового происхождения человека генетически детерминирована к самостоятельной дифференцировке в В-клетки. Несмотря на это, первоначально появившееся название этого вида лимфоидных клеток «бурсозависимые» (В-лимфоциты) прочно закрепилось за ними.
Участие иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в формировании реализации иммунных реакций имеет свои закономерности, которые в значительной мере связаны со свойствами микробных или других антигенов, вызвавших патологический процесс, а также с их количеством. Одни антигены индуцируют развитие сильного иммунитета, другие слабого. При этом некоторые из них стимулируют формирование преимущественно гуморальных факторов, другие — клеточных, а третьи — в одинаковой мере тех и других.
Сила иммунного ответа в значительной мере зависит и от индивидуальной (генетически обусловленной или приобретенной) способности иммунной системы отвечать на те или иные антигены. Выраженность этой реактивности у разных людей отличается большой вариабельностью. Так, иммунная реакция на одни антигены у одного и того же человека может быть нормоэргической, а на другие — гипо- или гиперэргической. Существуют и такие случаи, когда иммунная система не реагирует на какой-либо из микробных антигенов. Такое явление носит название иммунологической ареактивности (толерантности). Толерантность может быть полной или частичной, генетически обусловленной или приобретенной. Примером генетически обусловленной иммунологической толерантности является отсутствие иммунного ответа у людей на антигены собственного организма. Приобретенная может развиваться в эмбриональном или в постнатальном периодах жизни. В первом случае она, как правило, связана с контактированием организма с определенными антигенами (микроорганизмами) в указанный период. Во втором она вызывается воздействием чрезмерно больших доз антигенов (микроорганизмов), примерно в 10—20 раз больших, чем тех, которые обусловливают формирование иммунных реакций. Толерантность, приобретенная в эмбриональном периоде жизни, является стойкой. Развившаяся же в постнатальном периоде — сохраняется кратковременно (в течение 2—3 мес). Однако она может продлеваться повторным воздействием первоначально влиявших антигенов. Немаловажное значение при инфекционных заболеваниях имеет и частичная толерантность (гипореактивность), которая чаще всего является приобретенной и обусловлена влиянием на организм медикаментов, обладающих в той или иной мере иммунодепрессивным действием (цитостатики — имуран, 6-меркаптопурин, аметоптерин, циклофосфамид, кортикостероиды, антибиотики группы хлорамфеникола, пуромицина, актиноминов С и D, макролидов, антилимфоцитарная сыворотка). Она также может быть связана с воздействием вирусов (возбудителей гриппа, парагриппа, аденовирусов, энтеровирусов, герпеса и др.) и прочих возбудителей инфекционных заболеваний.
Проникновение в организм человека возбудителей инфекционных или паразитарных заболеваний сопровождается контактированием их с органами иммунной системы и индуцирует формирование специфического иммунитета. При каждом инфекционном процессе активируется менее 0,1% всех иммунокомпетентных клеток. Приведенное связано с тем, что в организме человека имеется множество популяций лимфоидных клеток, каждая из которых способна реагировать только строго на определенный антиген. Однако следует заметить, что сами антигены и микробы не способны оказывать влияние на Т- и В-лимфоциты. Они приобретают это свойство только после предварительной «переработки» фагоцитами в высококонцентрированную форму, так называемый «суперантиген». Воздействие «суперантигена» («суперантигенов») какого-либо из возбудителей на Т-лимфоциты вызывает у них бласттрансформацию (превращение в гигантские клетки с большим ядром), а затем дифференцировку в отдельные субпопуляции клеток — эффекторов, несущих строго определенные функции. Одна из них — хелперы (помощники) В-лимфоцитов, оказывающие помощь этим клеткам в продукции ими антител. Вторая — киллеры (убийцы), осуществляющие разрушение клеток, содержащих антиген, к которому эти клетки сенсибилизированы (т. е. антиген, вызвавший формирование данной иммунной реакции). Т-киллеры с помощью микроворсинок своей мембраны самостоятельно распознают клетки мишени и в течение весьма короткого времени наносят им летальный удар, сопровождающийся необратимой деструкцией клетки. Сами же Т-лимфоциты остаются при этом жизнеспособными.
Третья субпопуляция Т-эффекторов — носители гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ). Они продуцируют несколько медиаторов, с помощью которых участвуют в реализации иммунной защиты организма. Эти медиаторы выделяются лимфоидными клетками в момент контакта с микробами (антигенами), вызвавшими формирование данной реакции. Один из них — фактор хемотаксиса. Он способствует таксису фагоцитов к данному антигену. Второй — фактор, тормозящий миграцию лейкоцитов, удерживает эти клетки в месте нахождения антигена. Третий — фактор, активизирующий фагоцитарные клетки, повышает их поглотительную и метаболическую активность. Четвертый — фактор кожной реактивности: вызывает воспалительную реакцию кожи. В связи с этим через 12—24 ч после внутрикожного введения антигена, который ранее вызвал сенсибилизацию лимфоцитов, возникает местная воспалительная реакция кожи. Учитывая высокую специфичность данного феномена, его используют при многих инфекционных заболеваниях с диагностическими целями.
Четвертая субпопуляция Т-лимфоцитов носит название супрессоров. Они осуществляют распознавание «своих» и «чужих» антигенов и посредством своих медиаторов осуществляют регуляцию иммунного ответа. Их супрессивное действие осуществляется в основном путем регуляции пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток и торможения продукции антител или реакции ГЗТ к данному антигену.
Созревание упомянутых субпопуляций Т-лимфоцитов происходит не одномоментно. Обычно первыми созревают эффекторы ГЗТ и лишь потом — хелперы В-лимфоцитов и киллеры. Следует отметить, что различные антигены не в одинаковой мере активируют эффекты ГЗТ и помощников В-лимфоцитов. Следовательно, наличие выраженной реакции на внутрикожное введение антигена еще не в полной мере свидетельствует о большой напряженности иммунитета.
Воздействие микробных антигенов на В-лимфоциты вызывает пролиферацию и трансформацию их в плазматические клетки — продуценты антител. Однако, как и Т-лимфоциты, они в функциональном отношении не однородны. Среди них различают В1 В2 и В3 клетки. В-лимфоциты пролиферируют в плазматические клетки при воздействии на них одного лишь «суперантигена» (т. е. без помощи хелперов В-лимфоцитов). Однако синтезируемые ими антитела относятся к макро-глобулинам и характеризуются относительно низкой специфичностью. Поэтому иммунные реакции, протекающие с их участием, характеризуются небольшой силой.
В2-лимфоциты способны к дифференцировке в продуценты антител только после контакта с «суперантигеном», дополненным сигналом со стороны хелперов В-лимфоцитов. Их антитела отличаются высокой специфичностью и большой силой формируемых ими иммунных реакций.
В3-лимфоциты способны выполнять киллерную функцию в отношении клеток, на поверхности которых фиксированы антитела, относящиеся к IgG.
Антитела +- это гаммаглобулины, способные соединяться с гомологичными антигенами, вызывать лизис микробов, фиксировать комплемент, проникать через физиологические барьеры. Согласно международной классификации антитела называют иммуноглобулинами и обозначают символом Ig.
Иммуноглобулины представляют собой молекулы белка, образованные комбинациями аминокислот (всего 12 видов). Они имеют небольшую рецепторную группу, с помощью которой прочно соединяются со специфическими антигенами. Согласно их физико-химической структуре и биологическим свойствам различают 5 видов иммуноглобулинов — IgA, IgM, IgG, IgD и IgE.
IgA — в основном участвуют в реализации иммунных реакций на поверхности слизистых оболочек. Поэтому им принадлежит важная роль в защите организма от микробов, которые проникают в него через слизистые оболочки.
IgM относятся к макроглобулинам. Они нейтрализуют микробов в крови. Данная реакция протекает с участием комплемента. Обычно для разрушения одной микробной клетки достаточно одной молекулы IgM. Подобного эффекта можно достигнуть и с помощью IgG. Но в этом случае должно участвовать не менее 2 молекул антител или даже больше.
IgG являются преимущественно антитоксинами и составляют основную часть из всего количества циркулирующих в крови антител. Значение иммуноглобулинов D до настоящего времени не раскрыто. Их также называют реагинами и цитофильными антителами. Последнее их название связано с тем, что они обладают сродством к тучным клеткам организма. Адсорбируясь на этих клетках, IgE, как правило, не циркулируют в крови или же находятся в весьма незначительном количестве. В таком случае при проникновении в организм антигенов, к которым уже имеются антитела, относящиеся к IgE, иммунная реакция с их участием протекает не в крови, а на поверхности тучных клеток и приводит к их разрушению. Высвобождающиеся при этом в большом количестве гистамин, серотонин, брадикинин и другие биологические вещества, которыми богаты тучные клетки, обусловливают картину реакции немедленного типа, классическим проявлением которой является анафилактический шок.
Следует отметить, что иммуноглобулины синтезируются не только при инфекционных заболеваниях. Они продуцируются непрерывно у каждого здорового человека. В результате в организме людей имеется определенный уровень различных видов антител, практически против всех микробных антигенов, в том числе и против тех возбудителей, с которыми они никогда не встречались. Это объясняется тем, что способность организма к синтезу антител выработалась у людей в процессе эволюционного развития и является генетически обусловленной. Эти антитела (иммуноглобулины) носят название нормальных. Нормальные антитела играют большую роль в защите организма от инфекции в момент внедрения возбудителей в организм, а также в начальный период болезни (т. е. тогда, когда иммунные реакции на инфекцию еще не успели сформироваться). Обычно первые проявления инфекционного иммунитета появляются не раньше 4-го дня с момента заболевания и достигают максимальной выраженности на 14 сутки и позже.
Заслуживает отдельного внимания тот факт, что продуцируемые подэпителиально расположенными лимфоцитами антитела секретируются не в кровь, а на поверхность слизистых оболочек. В то же время циркулирующие в крови антитела в норме не проникают на поверхность слизистых. Следовательно, лимфоидные клетки слизистых в значительной мере функционируют автономно. Секретируемые ими антитела образуют первую линию защиты организма от возбудителей инфекционных заболеваний.
Антитела слизистых оболочек представлены в основном IgA. Только на поверхности миндалин, а также слизистой нижних отделов респираторного тракта, наряду с IgA, имеется довольно большая концентрация IgG. На модели стрептококковой инфекции установлено, что IgA блокируют рецепторы микробов, с помощью которых последние фиксируются к эпителиальным клеткам и получают условия для размножения. Биологическое значение IgG определяется их выраженным опсонизирующим эффектом. IgA не секретируются только у новорожденных детей.