Эволюция гормонотерапии рака молочной железы.

Более чем столетний опыт изучения эпидемиологии, этиологии, патогенеза и различных методов лечения рака молочной железы указывают на то, что эстрогены являются ведущими факторами в канцерогенезе опухолей молочных желез в эксперименте и клинике. Известно, что рак молочных желез не развивается у животных, если у них удаляются яичники. Аналогичная ситуация прослеживается у молодых женщин, которым по медицинским показаниям произведена овариэктомия: у них заболеваемость раком молочной железы в 2 раза меньше, чем у женщин с сохраненной менструальной функцией.

Процесс канцерогенеза включает три основных этапа инициации, промоции и прогрессии. Известно, что если инициация нормальной клетки молочной железы произошла, то эстрогены обеспечивают репликацию поврежденной клетки. Таким образом, эстрогены являются основным биологическим субстратом развития рака молочной железы.

В последнее десятилетие было убедительно показано, что в процессе развития рака молочной железы имеют большое значение и другие аутокринные и паракринные факторы и в частности трансформирующий фактор роста альфа (TG Fа), HER-2/neu, который является продуктом онкогена и выявляется у 30% больных, указывая на плохой прогноз; имеют значение и другие регулирующие белки Р53.

Достижения в области молекулярной биологии, генетики, эндокринологии позволили значительно расширить наши познания механизмов взаимодействия клетки-мишени и различных гормональных воздействий на них.

Гормонотерапия рака молочной железы претерпела значительные изменения: если на первых этапах это было хирургическое удаление яичников, то в последующие годы разрабатывались методы консервативного воздействия на органы, участвующие в синтезе эстрогенов.

Значительный прогресс в лечении рака молочной железы внесли исследования по выявлению и количественному определению в опухолевых клетках стероидных рецепторов к эстрадиолу и прогестерону. Пациентки, опухоли которых содержали рецепторы к эстрогену и прогестерону, оказались чувствительными в 50-65% случаев гормональной терапии. В то же время, если опухоль содержала один тип рецептора, чувствительность опухоли значительно снижалась. Если же опухолевые клетки не содержали рецепторов, то эффективность гормонотерапии не превышала 10%. В настоящее время общепринято, что если более 10% опухолевых клеток содержат рецепторы к эстрогену или прогестерону, то опухоль следует считать гормоночувствительной (1).

В настоящее время гормональные препараты применяются на различных этапах комбинированного и комплексного методов лечения операбельных форм рака молочной железы, а также в случаях генерализации опухолевого процесса.

Следует признать, что первичная опухоль молочной железы состоит из биологически различных популяций клеток. Они различаются по многим параметрам, в частности по скорости роста, кариотипу, наличию или отсутствию гормональных рецепторов, продукции опухоль-ассоциированных белков, иммуногенности, чувствительности к гормоно- и химиотерапии (2).

До сих пор многие аспекты гормонотерапии остаются спорными.
Адъювантная гормонотерапия ранних стадий рака молочной железы имеет давнюю историю. В течение многих лет она широко использовалась, однако, не все исследователи достигли улучшения отдаленных результатов.

Сегодня обобщенны рандомизированные данные EBCTCG о 2102 больных моложе 50 лет, которым выполнялась хирургическая или лучевая кастрация. Анализ 15-ти летнего наблюдения за больными показал, что общая и безрецидивная выживаемости были статистически лучше в группе женщин, которым выполнялась овариэктомия: 52,4 % и 46,1%, 45,0% и 39,0% соответственно (3). Несмотря на небольшие подгруппы больных, было отмечено, что овариэктомия улучшает результаты лечения больных с пораженными и непораженными подмышечными лимфоузлами.

Другая группа пациенток включала 1354 женщины в возрасте 50 лет и старше, большинство из которых находились в пременопаузальном или постменопаузальном периоде; достоверное улучшение отдаленных результатов достигнуто у больных, находящихся в пременопаузальном периоде.

Кроме того, было показано, что добавление к овариэктомии послеоперационной химиотерапии также несколько улучшает 15-летние результаты лечения.

Альтернативой хирургической или лучевой кастрации у менструирующих и находящихся в пременопаузе женщин является использование лютеинизирующего гормон-рилизинг и агониста (LHRH) золадекса и его аналогов. В настоящее время проводится наблюдение за 1500 пациентками раком молочной железы, у которых диагностированы метастазы в подмышечные лимфатические узлы, и первичная опухоль содержала гормональные рецепторы. В послеоперационном периоде больные были рандомизированы на две группы. Первой группе больных проводилась послеоперационная химиотерапия по схеме CAF, во второй группе после химиотерапии по схеме CAF назначался золадекс или золадекс в комбинации с тамоксифеном в течение 5 лет. При средних сроках наблюдения 6 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость в группе CAF составила 67%, CAF и золадекс - 70%, общая 5-летняя выживаемость 85% и 86% соответственно. Авторы не делают окончательного заключения, так как при более длительном наблюдении могут быть получены другие результаты.

В 1998 году Международная группа по выработке рекомендаций по лечению рака молочной железы (St. Gallen) рекомендовала химиотерапию и тамоксифен в послеоперационном периоде пациенткам в состоянии пременопаузы с метастазами в подмышечные лимфатические узлы и положительными гормональными рецепторами в первичной опухоли.

Проведенный мета-анализ применения тамоксифена у 37000 больных показал, что у женщин моложе 50 лет, получавших тамоксифен в течение 5 лет, риск рецидива болезни и смертность удалось снизить на 45% и 32% соответственно; у пациенток старше 59 лет - на 54% и 33% соответственно. В группе больных, где первичная опухоль не содержала гормональные рецепторы, эти показатели составили 6% и 3% соответственно (4).

Таким образом, антиэстрогены и в частности тамоксифен должны быть обязательным компонентом терапии рака молочной железы, содержащего гормональные рецепторы.

Следует констатировать, что у больных с отрицательными стероидными рецепторами в опухоли использование тамоксифена пока малоперспективно и практически не улучшает отдаленных результатов по сравнению с химиотерапией.

В настоящее время проводятся исследования по оценке роли ингибиторов ароматазы, анастрозола у больных, находящихся в глубокой менопаузе с рецептор-позитивным раком молочной железы.

При генерализованном раке молочной железы терапия должна быть индивидуальной с учетом многих факторов: возраста больной, менструального статуса, предшествующего гормонального лечения, наличия сопутствующей патологии. Как уже было подчеркнуто, первой линией гормонотерапии у больных с положительными стероидными рецепторами в опухоли являются антиэстрогены. Важным прогностическим фактором является время появления генерализации опухоли после первичного радикального лечения.

В последние годы наметился научный интерес к возможности использования андрогенов в лечении метастатического рака молочной железы. Это обусловлено тем, что на различных этапах гормонотерапии развивается резистентность к гормональным воздействиям и как этап спасения, несмотря на значительные осложнения, назначаются андрогены. Клиническое применение флюоксиместерона и других андрогенов в качестве четвертой линии гормонотерапии позволяет добиться лечебного эффекта с продолжительностью от 4 до 6 месяцев.

Кроме того, несколько новых гормональных препаратов, так называемых "чистых" антиэстрогенов, антипрогестинов, кортикостероидных ингибиторов ароматазы, селективных модуляторов рецепторов эстрогенов изучаются в клинике в рамках I и II фаз. Последовательное применение гормональных препаратов, воздействующих на различные клетки мишени, позволяет добиться у большинства больных лечебного эффекта, значительно улучшить качество жизни даже в случаях отсутствия объективного регистрируемого влияния на опухоль и продлить жизнь на многие месяцы.