Роль лучевой терапии в лечении ранних стадий рака молочной железы

В "стандартах лечения", принятых на VI Международной конференции по раку молочной железы (РМЖ) в Сан-Галлене,1998 к ранним стадиям отнесены опухоли с наиболее благоприятным прогнозом: не превышающие 1 см, без метастазов в лимфоузлах (NO), с положительными рецепторами к эстрогенам или прогестерону (ЭР+, ПР+), 1ст. злокачественности, у женщин старше 35 лет. Вероятность рецидива заболевания в таких случаях не выше 10% за 10 лет наблюдения. Как видно и такое определение представляется относительным, так как у каждой десятой больной рано или поздно происходит прогрессирование заболевания. Однако еще шире это понятие трактуется в Оксфорде, где проводится постоянный мета-анализ и публикуется "общий обзор" большинства проводимых в мире рандомизированных клинических испытаний различных методов лечения РМЖ. Оксфордская группа аналитиков во главе с проф. R. Peto к ранним ракам относит все операбельные формы РМЖ, имея в виду, что подавляющее большинство таких больных живут свыше 5 лет после окончания первичного лечения.

Именно оксфордского определения ранних стадий РМЖ (пусть и весьма относительного) мы и придерживаемся в нашем анализе значения лучевой терапии, ибо при опухолях с действительно благоприятным прогнозом показания к лучевому лечению могут обсуждаться только при планировании органосохраняющего лечения. С целью объективного подхода к такой оценке мы ограничиваемся анализом проспективных рандомизированных испытаний лучевой терапии. При этом речь пойдет в основном об оценке послеоперационной лучевой терапии, ибо за последние 10-15 лет практически ни в одном зарубежном центре (в отличие от СНГ) не применяется предоперационная лучевая терапия при операбельных и даже относительно операбельных формах РМЖ. Будет рассмотрен отдельно "вклад" лучевого лечения у больных, подвергавшихся органосохраняющему лечению (breast conservation по западной терминологии), и значение лучевой терапии у больных с большим местно-регионарным распространением, подвергавшихся мастэктомии.

Лучевая терапия в органосохраняющем лечении.

Ограниченные (сохраняющие молочную железу) хирургические вмешательства, дополняемые лучевой терапией, являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. В многочисленных рандомизированных проспективных исследованиях показано, что показатели выживаемости после органосохраняющего лечения такие же, как и после мастэктомии. Однако местно-регионарный контроль остается "зоной повышенного интереса" онкологов, поскольку риск возникновения рецидивов простирается за 10-летний период после окончания первичного лечения. Частота местных рецидивов в молочной железе у больных РМЖ I-IIа стадий колеблется от 5% до 10% к 5 годам наблюдения и достигает 20-25% через 10 лет.

Снижает ли эту угрозу послеоперационная лучевая терапия? Тем более, что по данным канцер-регистра США в программе NCI-SEER за 1996 г. сообщается, что около 30% больных РМЖ, подвергавшихся органосохраняющим операциям, не получали лучевую терапию, а среди пациентов 75 лет и старше 60% не получали лучевой терапии.

Результаты 4-х рандомизированных исследований различных вариантов органосохраняющего лечения показали, что у больных, получавших комбинированное лечения (операция + лучевая терапия), частота местных рецидивов колебалась от 0.3% до 8%, в то время как после одной ограниченной операции показатели местного рецидивирования колебались от 10% до 34%. К сожалению, не во всех этих исследованиях принимались во внимание факторы, определяющие риск местного рецидива: мультифокальность, внутрипротоковый компонент (EIC), гистологическая степень злокачественности, инвазия сосудов, рецепторный статус, "чистота" хирургических краев. К тому же некоторые исследователи полагают, что возникающие после органосохраняющего лечения рецидивы в молочной железе не сказываются на выживаемости больных и не должны причисляться к неудачам лечения. При этом Fisher утверждает, что возникшие в молочной железе рецидивы (в зоне операции или других квадрантах) являются лишь индикатором повышенного риска метастазирования, но не причиной и не источником развития отдаленных метастазов.

Был предпринят ряд исследований с целью оценить прогностическое значение "изолированных" рецидивов в молочной железе в отношении отдалённого метастазирования и выживаемости. В работе Сhaudary и Fentiman показано, что развитие (изолированных) местных рецидивов после ограниченных хирургических вмешательств и лучевой терапии (органосохраняющего лечения) всегда ассоциировалось с увеличенным риском отдаленного метастазирования. Показатели 5-летней выживаемости в этой группе даже после выполнения повторного хирургического вмешательства ("лечебной" мастэктомии) не превышали 51%. По сведениям авторов, исход у этих больных такой же неблагоприятный, как и у больных с рецидивом опухоли в грудной стенке после мастэктомии. В работе Cowen, основанной на анализе данных о 756 больных РМЖ, подвергавшихся "сохранному" лечению (ограниченная операция + лучевая терапия), риск отдалённых метастазов оказался в 4.4 раза выше у больных с местными рецидивами. Правда, факторы, увеличивающие риск местного рецидивирования, оказались весьма схожими с теми, которые увеличивают риск отдалённого метастазирования: молодой возраст пациентов, мультифокальность опухоли, инвазия сосудов.

В наше клиническое испытание, проведенное с 1985 по 1996 гг. вошли 360 больных РМЖ Т1-2NOМО (первичная опухоль < 2 см). Больные подвергались секторальной резекции, отступя от края опухоли как минимум 10 мм, и подмышечной диссекции до III уровня. В соответствии с рандомизацией после операции формировалось две группы: I-я группа - получающие лучевую терапию на молочную железу (171 больная) и II-я группа больных, не получающих послеоперационной лучевой терапии, по крайней мере до возникновения рецидива заболевания (контроль). Больные с мультицентрическими опухолями (опухоли в других квадрантах) подвергались модифицированным мастэктомиям и не вошли в исследование. Лучевая терапия проводилась на аппарате "Рокус" (СОД 50 Гр, фракционирование по 2 Гр, 5 фракций в неделю). На ложе опухоли подводилось дополнительно 10 Гр за 5 фракций. У 4.6% больных 1-й группы и 10% больных 2-й группы "контроля" (без лучевой терапии) развился рецидив в зоне операции. Рецидив в других квадрантах также реже возникал в группе с лучевой терапией (1.1% против 4.7%). За период наблюдения в среднем 67.9 месяцев (ранг от 18 до 144 месяцев) отдаленные метастазы выявлены у 5,2% больных 1-й группы (с лучевой терапией) и 7,4% в контроле (Р=0.067). В общей группе местный рецидив заболевания выявлен у 27 больных (6.5%). При этом у 22.2% из них впоследствии развились отдаленные метастазы опухоли, против 5.1% больных без местного рецидива заболевания (Р<0.05). В этом исследовании было показано, что возникновение местного рецидива заболевания после органосохраняющего лечения несомненно ассоциируется с увеличенным риском отдаленного рецидива. Применение послеоперационной лучевой терапии явно улучшает местный контроль заболевания. Остается, однако, неясным значение лучевой терапии для "дистанционного" контроля (т.е. отдаленного метастазирования) при столь ранних стадиях РМЖ и относительно непродолжительных сроках наблюдения (5-7 лет).

В хорошо известном Миланском исследовании 2-х "консервативных" стратегий QUART (квадранэктомия + дистанционная лучевая терапия) и TART (туморэктомия + дистанционная лучевая терапия + внутритканевая "boost" терапия с имплантацией 192/Ir ) оказалось достоверное (р<0.0001) отличие частоты рецидивов в молочной железе через 10 лет наблюдения (7.4% против 18.6%). Однако не выявлено значимых отличий между группами с разным объемом и интенсивностью местного лечения в частоте отдаленного метастазирования и показателях общей выживаемости.

В самом крупном рандомизированном исследовании NSABP было показано, что при явном нарастании частоты местных рецидивов в группе больных, подвергавшихся одному "консервативному" хирургическому вмешательству, показатели общей выживаемости достоверно не отличались от тех, которые наблюдались у больных с лучевой терапией и даже после мастэктомии.

Создается впечатление, что при небольших "локализованных" опухолях без метастазов в лимфоузлах объем и интенсивность местного лечения не имеет столь решающего значения для выживаемости больных, как при более местно-регионарно распространенных стадиях РМЖ. И все же анализ проведенных клинических испытаний не позволяет определить ту подгруппу больных с особенно благоприятным прогнозом (не исключая даже протоковую карциному in situ, где можно было бы безопасно (с точки зрения качества местного контроля) отказаться от проведения послеоперационной лучевой терапии. Поэтому при меняющемся отношении к объему хирургического вмешательства (от квадранэктомии до секторальной резекции и даже "туморэктомии"), от полной подмышечной диссекции до удаления только "сигнальных" (sentinental) лимфоузлов, лучевая терапия остается пока неотъемлемым компонентом комбинированного органосохраняющего лечения РМЖ.

Значение лучевой терапии у больных РМЖ, подвергшихся мастэктомии.

10 лет назад во многих западных онкологических центрах было приостановлено проведение лучевой терапии, что было связано с результатами Оксфордского общего анализа, показавшего недостаточное увеличение выживаемости и возникновение поздних фатальных инфарктов миокарда. Стало очевидным, что потенциальное увеличение выживаемости с помощью послеоперационной лучевой терапии может быть перечеркнуто из-за неадекватной техники облучения, ведущей к отсроченной кардиологической смертности. Отсутствие значимого улучшения выживаемости было отнесено к неправильному отбору больных и техники облучения. Так, в исследования часто включали пациентов с достаточно низким риском местно-регионарного рецидива (без метастазов в лимфатических узлах) и без лучевой терапии, и поэтому дополнение такого лечения приводило к минимальному улучшению местно-регионарного контроля и показателей выживаемости. Кроме того, любое сокращение показателей смертности от рака среди больных высокого риска рецидива (N+) "компенсировалось" увеличением смертности от ишемии миокарда, связанной с техникой облучения. Надо принимать во внимание еще одно соображение: эти первые испытания проводились в эру, когда адъювантная системная терапия не назначалась.

Большинство же современных рандомизированных испытаний, оценивающих послеоперационную лучевую терапию, проводятся у больных, получавших адъювантную системную терапию. Результаты 15 проспективных исследований проанализированы на ежегодной конференции ASCO в 1999 г. Среди главных показателей фигурируют местно-регионарный рецидив и выживаемость с учетом причин смертности.

Под "изолированным" местно-регионарным рецидивом понимается рецидив опухоли в области грудной стенки или регионарных лимфатических узлах без отдаленных метастазов. "Тотальный" рецидив РМЖ означает одновременное выявление как отдаленных метастазов, так и местно-регионарного рецидива заболевания. Из этого определения характера рецидива опухоли вытекают два важнейших положения. Предотвращение "изолированного" местно-регионарного рецидива может привести к увеличению показателей выживаемости. Предотвращение местно-регионарного рецидива при наличии отдаленных метастазов ("тотальный" рецидив) может повлиять на качество жизни, но не на выживаемость.

За единичными исключениями во всех испытаниях показана возможность с помощью лучевой терапии сократить частоту послеоперационных местно-регионарных рецидивов среди больных, получавших адъювантную химиотерапию или тамоксифен. Хотя пропорциональное сокращение частоты рецидивов было довольно постоянным во всех исследованиях (на 50-60%), абсолютный выигрыш колебался от 6% до 21%. Эта вариация абсолютного эффекта имеет отношение к величине риска рецидива среди больных, не подвергавшихся лучевой терапии, так как частота местных рецидивов после лучевой терапии довольно постоянная (на уровне 10%).

Как и следовало ожидать, больные с 4 и более метастатическими лимфатическими узлами или крупными опухолями (ТЗ) характеризовались более значительным абсолютным выигрышем показателей местного контроля благодаря лучевой терапии по сравнению с больными меньшего риска. Абсолютное сокращение частоты рецидивов колебалось от 10% до 28% в группах больных с 4 и более метастатическими узлами, от 10% до 45% - среди больных с опухолями ТЗ, и от 3% до 23% в группах больных с 1-3 метастатическими узлами. Лишь в одном испытании (Университет Аризоны, США) наблюдалась необъяснимо высокая частота местно-регионарных рецидивов (18%) среди больных с 4 и более метастатическими узлами, подвергавшихся послеоперационной лучевой терапии.

В Канадском испытании (Британская Колумбия) (58) и Датском исследовании частота местно-регионарных рецидивов достигала 33% и 30% у "пременопаузальных" женщин с 1-3 метастатическими узлами, получавших адъювантную химиотерапию без лучевой терапии. Столь высокая частота местно-регионарных рецидивов в данных исследованиях, скорее всего, объясняется ограниченным объемом удаляемой подмышечной клетчатки. Так, среднее число исследованных лимфатических узлов в Датском исследовании равнялось лишь 7, а в испытании Британской Колумбии - 11. Почти половина (45%) местно-регионарных рецидивов в Датском испытании наблюдалась в подмышечной области в противоположность большинству других серий испытаний, где на регионарный рецидив приходилось не более 5% от общего числа рецидивов. В других сериях испытаний удельный вес регионарных рецидивов колебался от 12% до 29% среди больных с метастазами в лимфоузлах, подвергавшихся ограниченному удалению подмышечной клетчатки, и лишь в 3% случаев при выполнении полной диссекции. Wilking сообщает об 1% подмышечных рецидивов у больных с 1-3 метастатическими лимфоузлами, у которых исследовано не менее 10 лимфоузлов, сравнительно с 6% регионарных рецидивов у больных с 1-4 исследованными лимфоузлами (т.е. c ограниченным удалением подмышечной клетчатки).

В дополнение к этому имеет значение и соотношение между числом удаленных и числом пораженных метастазами лимфатических узлов. Kiricuta и Taush, используя математическую модель, основанную на анализе полных аксиллярных диссекций у 1446 больных РМЖ, сообщают, что для клинической ситуации с поражением 2 лимфоузлов из 8 удаленных и исследованных вероятность корректной оценки степени регионарного поражения равнялась лишь 29%. При обнаружении 4 метастатических узлов точность оценки не превышала 19%. Иными словами, в 70-80% случаев оценка степени или уровня метастатического поражения лимфатического коллектора была бы некорректной при столь ограниченном числе исследованных лимфоузлов. Поэтому недооценка степени поражения лимфатического коллектора приводит к искусственному увеличению показателей рецидивирования не только в подмышечной зоне, но также и в грудной стенке и надключичных узлах, т.к. рецидив в этих зонах коррелирует с числом пораженных подмышечных узлов (6,9,15,28,31,46,56,59,68,69).

По определению Arriagada и Hellman, "выигрыш выживаемости" в результате послеоперационной лучевой терапии может быть определен как следствие "искоренения" скрытого остаточного опухолевого заболевания в грудной стенке и/или микрометастазов в не удаленных лимфатических узлах, которые позже могут служить источником "вторичных" отдаленных метастазов. Способность облучения вызывать столь благоприятный эффект обусловлена следующими обстоятельствами:
а) наличие скрытых микрофокусов опухолевых клеток в грудной стенке или в не удаленных лимфатических коллекторах;
б) эффективное разрушение опухолевых клеток с помощью облучения;
в) отсутствие отдаленных микрометастазов или ограниченное количество микрометастазов, "уничтожаемых" системной терапией;
г) отсутствие другой терапии, предотвращающей развитие местно-регионарного рецидива.

Среди анализированных на ASCO рандомизированных испытаний только в двух (Канадском и Датском) получен статистически значимый "выигрыш" общей выживаемости благодаря послеоперационной лучевой терапии (абсолютный "выигрыш" равнялся 10% и 9%; соответственно 57% против 47% и 54% против 45%). И в других испытаниях абсолютное увеличение выживаемости колебалось от 6% до 12% среди больных с 4 и более "позитивными" лимфоузлами и от 7% до 25% среди больных с опухолью Т3, хотя статистически значимых различий не достигнуто ни в одном исследовании прежде всего из-за неадекватного числа больных. Как представляется, отсутствие какого-либо улучшения выживаемости в некоторых испытаниях связано с более коротким периодом наблюдения и относительно низкой частотой местно-регионарных рецидивов в группах больных, не подвергавшихся лучевой терапии (т.е. включение больных низкого риска).

Увеличение выживаемости, достигаемое с помощью лучевой терапии, должно было бы идти параллельно с улучшением местно-регионарного контроля. Однако, эти два процесса неравноценны, поскольку не у всех больных с изолированными местно-регионарными рецидивами развиваются "вторичные" отдаленные метастазы, а частота развития их иногда выше среди больных, подвергавшихся лучевой терапии по сравнению с теми, кто получал одну химиотерапию. По расчетам, ожидаемый выигрыш выживаемости составляет одну треть от абсолютного выигрыша местно-регионарного контроля.

В последнее время ряд исследователей высказывают сомнения в том, что улучшение выживаемости в Датском и Канадском испытаниях связано с улучшением местно-регионарного контроля. При этом обсуждается концепция об облучении как системном лечебном воздействии. Согласно этой концепции допускается, что оккультные метастазы опухоли в парастернальных (внутримаммарных) лимфоузлах являются не только "прибежищем", но и источником дальнейшего "вторичного" отдаленного метастазирования без манифестации в качестве регионарных метастазов. Если это предположение верно, то частота появления отдаленных метастазов как первого проявления рецидива заболевания должна была бы также уменьшаться в группах больных, подвергавшихся лучевой терапии. Однако ни в одном из опубликованных испытаний не продемонстрировано таких находок. Наоборот, больные, получавшие лучевую терапию, характеризовались более высокой частотой "первоначальных" отдаленных метастазов. Кроме того, эта концепция игнорирует возможности системной терапии также воздействовать на эти "места - убежища" метастазов в парастернальных лимфатических узлах, как это имеет место в подмышечных лимфатических коллекторах при проведении неоадъювантной химиотерапии.

Увеличение показателей выживаемости, достигаемое с помощью лучевой терапии, у больных РМЖ высокого риска схоже по величине с тем, которое достигается с помощью адъювантной системной терапии. Учитывая, что адъювантная химиотерапия и гормонотерапия тамоксифеном привносят минимальный или умеренный эффект в отношении частоты местно-регионарного рецидивирования, только комбинируя эффективную системную терапию с адекватным местно-регионарным лечением, возможно снизить риск отдаленного метастазирования, являющегося фатальным для больных РМЖ.

В настоящее время в мире выполняются или уже завершены несколько десятков клинических испытаний лучевой терапии, зарегистрированных в Оксфордском университете. Мета-анализ 40 клинических испытаний послеоперационной лучевой терапии (включавший данные о 20 000 пациентах с периодом наблюдения не менее 20 лет) показал, что проведение лучевой терапии после мастэктомии приводит к сокращению частоты местно-регионарных рецидивов на 66% (с 27% до 9%, абсолютное отличие 18%). Пропорциональное сокращение частоты рецидивов оказалось схожим во всех клинических испытаниях независимо от подбора больных, режимов и источников лучевой терапии. На протяжении первых двух лет после рандомизации не наблюдалось достоверных отличий в смертности от РМЖ или от других причин. С этого времени проведение радиотерапии ассоциировалось со стойким уменьшением на 13% показателей ежегодной смертности от РМЖ, но постоянным увеличением на 25% ежегодной смертности от других причин, главным образом, от сердечно-сосудистых заболеваний. Эти пропорциональные изменения не отличались значительно в зависимости от характеристики включенных больных, режимов и источников лучевой терапии.

Как бы комбинируя эту пользу и риск, общая выживаемость через 20 лет среди всех рандомизированных женщин достоверно не зависела от проведенной послеоперационной лучевой терапии (37.1% среди получавших лучевую терапию против 36.3% в контроле, Р>0.1). Но состояние лимфатических узлов, размер первичной опухоли, возраст больной и период наблюдения четко взаимосвязаны с пропорциональным распределением смертности от РМЖ или от других причин, определяя пользу и риск лучевой терапии в конкретных клинических обстоятельствах.

При таком подгрупповом анализе определяется небольшой (2-3%), но достоверный абсолютный выигрыш 10-летней и 20-летней выживаемости среди пациентов моложе 50 лет с метастазами в лимфатических узлах и без регионарных метастазов, но с высоким риском местного рецидива (T3-4). С другой стороны, выявляются умеренные абсолютные потери (снова несколько процентов) выживаемости среди женщин старше 60 лет без метастазов в лимфатических узлах и низким риском местного рецидива (за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний). Этот риск мог бы быть намного меньшим при использовании современной методологии лучевого лечения, защищающей облучение сердца и органов грудной полости. В связи с этим возникает вопрос, возможно ли адекватно облучить грудную стенку, парастернальные, подмышечные и над/подключичные лимфоузлы с целью предотвратить возникновение местно-регионарного рецидива и при этом избежать или, по крайней мере, значительно уменьшить лучевое воздействие на коронарные сосуды и на легкие? Современная 5-польная комплексная методика облучения, приходящая на смену стандартной 3-х польной, обеспечивает заметное снижение лучевого воздействия на сердце и легкое.

Применение таких источников как линейный ускоритель с фотонами 4-6 МV, энергией электронов 6-20 МV, компьютеризированный план лечения, основанный на анализе множественных компьютерных томограмм, наличие опытной физико-дозиметрической команды позволяют подбирать соответствующие дозы, в особенности вблизи "критически нормальных" тканей. Тpexмерная (трехпространственная) конформальная лучевая терапия с выполнением дозо-объемных гистограмм, оценивающих мишень и доставку критической органной дозы, представляет следующий технологический шаг вперед. Оптимизм и новое возвращение к лучевой терапии проистекает из опубликованных результатов проспективных клинических испытаний, продемонстрировавших достоверное увеличение выживаемости у больных РМЖ (моложе 50 лет) с метастазами в лимфоузлах, получавших лучевую терапию вместе с последующей химиотерапией. Эти испытания убедили в том, что возможен успешный местно-регионарный контроль и даже излечение некоторых пациентов.

Заключение.

В многочисленных клинических испытаниях показано, что органосохраняющее лечение, заключающееся в выполнении секторальной резекции, отступя как минимум 10 мм от края опухоли с эксцизией подмышечно-подключичной клетчатки с последующей лучевой терапией при опухолях, не превышающих 3,5 см в диаметре и не пораженных лимфоузлах (Т1-2N0), не уступает мастэктомии по крайней мере в показателях общей выживаемости. Уже сейчас подавляющее число больных РМЖ I стадии получают органосохраняющее лечение. При этом в тех случаях, когда хирургический край удаленного препарата далеко отстоит от края опухоли (более 10 мм), выполнение квадрантэктомии представляется чрезмерным хирургическим вмешательством. Проведение лучевой терапии на оставшуюся ткань молочной железы считается обязательным (вне рамок клинических испытаний) в большинстве случаев для достижения удовлетворительного местного контроля заболевания. Лучевое лечение рекомендуется начинать как можно раньше после хирургического вмешательства, обычно в пределах не более 12 недель, за исключением тех случаев, когда радиотерапии предшествует адъювантная химиотерапия. Избранные режимы химиотерапии иногда проводятся одновременно с лучевой терапией, хотя при этом могут возникать и токсические эффекты, особенно в случаях применения антрациклин-содержащей химиотерапии.

На основании ряда недавно опубликованных результатов рандомизированных испытаний стало очевидным, что больные с высоким риском местно-регионарного рецидива после мастэктомии (по крайней мере, свыше 20%) нуждаются в послеоперационной лучевой терапии. Методически правильно спланированное и проведенное послеоперационное облучение грудной стенки и регионарных зон сокращает вероятность появления местных рецидивов на 50-66%. Более того, в "пременопаузальной" группе больных (моложе 50 лет), подвергавшихся послеоперационной лучевой терапии вместе с адъювантной химиотерапией, отмечено достоверное улучшение общей выживаемости по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию. Польза и безопасность, связанные с комбинацией лучевой терапии и различных режимов химиотерапии, особенно включающей антрациклины или таксаны, остается предметом исследований.

В следующем десятилетии современное планирование мегавольтной лучевой терапии с применением компьютерной томографии еще более оптимизируют лучевое воздействие на грудную стенку и регионарные лимфоколлекторы и значительно сократят дозу на сердце и коронарные сосуды. Ожидается, что применение новых технологий лучевой терапии обеспечит определенное улучшение общей выживаемости не только у пациенток высокого риска моложе 50-ти лет, но и в более старших возрастных группах.