Химиотерапия

Большинство противоопухолевых препаратов действует или непосредственно на ферменты, или на субстраты ферментных систем. Обычно их влияние на ферменты или субстраты отражается на синтезе ДНК. Препараты, которые ингибируют активность ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, называют антиметаболитами. Метотрексат необратимо ингибирует активные центры фермента дигидрофолатредуктазы. Другим часто использующимся антиметаболитом является 5-фторурацил, который действует как обратимый ингибитор активности фермента тимиди-латсинтетазы.

Алтлирующие вещества относятся к активным соединениям, которые заменяют атом водорода органических соединений алкильной группой. Они повреждают в основном нуклеиновые кислоты, особенно ДНК. Алкилиро-вание молекул ДНК влияет на воспроизведение при транскрипции. Примерами алкилирующих веществ могут быть циклофосфамид и хлорамбуцил.

Третью группу веществ, которые воздействуют главным образом на субстраты ферментов, составляют антибиотики. Они являются продуктом жизнедеятельности почвенных грибков, формируют с ДНК относительно стабильные комплексы и соответственно угнетают синтез ДНК и РНК. В качестве примеров таких препаратов можно назвать актиномицин D, доксорубицин и блеомицин.

Четвертый класс противоопухолевых препаратов называется винками-новыми алкалоидами. Они связываются с белками микротубулярных структур, которые необходимы для деления клетки, и вызывают ее гибель во время митоза. Представителями этой группы являются винкристин и винбластин.

Опухолевые клетки выглядят внутренне нестабильными и легко подвержены мутациям. Это ведет к образованию внутри одной опухоли нескольких гетерогенных клеточных популяций. Эта клеточная гетерогенность имеет важное значение при лечении опухолей. Она имеет отношение к тому обстоятельству, что чем больше размеры опухоли, тем с большей вероятностью они оказывается рёзистёнтнбй и Многочисленным хймиотерапевтиче-ским препаратам. Химиотерапия при выявлении злокачественной опухоли должна начинаться как можно раньше; так как в раннем периоде вероятность; что опухоль окажется гомогенной и, следовательно, чувствительной к цитостатикам — наибольшая.

Противоопухолевые препараты ни при какой дозировке не способны уничтожить все опухолевые; клетки. Юни могут уничтожать различные объемы — от очень незначительных до 99% опухолевой клеточной популяции. Поскольку количество опухолевых клеток в организме в далеко зашедшей стадии злокачественной опухоли может превышать 1012 и поскольку наилучшее, чего можно ожидать от единичного воздействия химио-препарата в максимальной дозе, это «2 log — cell kill», становится очевидным, что это лечение должно быть повторено многократно, чтобы достичь уничтожения хотя бы части опухолевой клеточной популяции. Исследования с экспериментальными опухолями у животных убедительно продемонстрировали важность проведения химиотерапии по временной схеме.

Оптимальным вариантом применения химиопрепаратов против большинства форм злокачественных опухолей у человека являются комбинации, цитостатиков. Удачные схемы комбинированной химиотерапии были разработаны с учетом следующих соображений: 1) в схему включаются только препараты, активные против данной конкретной опухоли; 2) препараты, используемые в комбинации, должны иметь различные механизмы действия, чтобы минимизировать возможную резистентность опухоли; 3) применяемые препараты должны иметь различные спектры клинических проявлений токсичности.

Наиболее частой причиной неудач химиотерапии является резистент-ность к ней опухолевых клеток. Некоторые исследователи с успехом применяют клоногенную пробу для предсказания возможной резистентности опухоли. С этой целью клетки из конкретной опухоли человека в течение короткого времени выращивают на питательной среде, и в культуре клеток in vitro определяют их чувствительность или резистентность к тем или иным цитостатикам.